脑白质病变对帕金森病发生和影响的综述分析

黄广苏，陆菲，覃彬

广西柳州市人民医院神经内科，广西柳州 545006

脑白质病变（leukoencephalopathy）的实质为各种有害刺激而产生的脱髓鞘反应， 患者发生神经系统疾病如感染、中毒、退行性变或是外伤后的继发表现，常见于老年人群、阿尔茨海默病患者和血管性痴呆患者中， 年龄相关性脑白质损伤与健康老年人的平衡障碍、运动能力和认知障碍有关[1-2]。因为脑白质病变的一些功能障碍与帕金森病 （parkinson's disease, PD）的临床特征重叠，如何分析脑白质病变与帕金森病共存的表型和影响无疑是临床研究中的重要问题。 与主要临床表现、 检测标准为路氏小体（Lewy body）病变的特发性帕金森病（idiopathic PD,IPD）（12%~43%） 相比， 血管型帕金森病（vascular PD, VPD）（90%~100%）的结构神经成像结果在统计学上更倾向于表现为异常， 但是目前还没有发现其明确的结构显像模式作为早期的诊断依据[3]。该文就缺乏路氏小体病变特征的血管型帕金森病与脑白质病变的共病情况及其与运动和认知行为的关系进行综述， 简要回顾了脑白质损伤对衰老过程中运动和认知功能下降的影响， 血管型帕金森病的发病机制和影响， 并讨论了脑白质病变在帕金森病中的临床相关性、 潜在病理学原因以及在此情况下可能的治疗策略， 并提出可以使用脑白质病变的MRI-T2 结构特征作为早期血管型帕金森病监测手段的猜想，对于相关研究者有一定的指导和借鉴意义。

1 脑白质病变与帕金森病的共病行为

脑白质（brainwhite matter）构成的神经纤维网络主要作用于在脑灰质（brain grey matter）的不同区域之间交换信息和沟通，位于大脑灰质以下和在脊髓灰质表面，脑白质包含由轴突束形成的神经网络，介导不同关键运动和认知皮层区域之间的基本连接，包括有髓鞘和无髓鞘的轴突以及胶质细胞， 包括产生髓鞘的少突细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突细胞祖细胞等[1-2,4]。任何髓鞘纤维化学成分改变、损伤或缺血的过程可能引发脑白质病变（leukoencephalopathy）或脑白质损伤（whiter matter damage）。 脑白质病变首先是基于大脑计算机断层扫描 （CT）显示的。 1985 年，Hachinski VC 等[5]脑白质病变描述为“脑部计算机断层扫描上可见的白质密度减少”。 目前对于脑白质病变的主要检测手段是磁共振成像（MRI），脑白质病变表现为在MRI 信号在T2 加权和流体-衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）序列上显示高强度，MRI 也是目前脑白质病变研究和判断的金标准[6-7]，下文中对于脑白质病变资料的搜集也都是根据文献中对于脑白质的MRIT2 加权数据已经表现为统计学显著的前提下进行的。

1.1 脑白质病变和帕金森病共病情况的临床表型

通过对正常老年人和帕金森患者脑白质损伤相关性的研究，Bohnen I 等[8]认为任何脑白质病变都可能导致或加重帕金森病的某些特征， 因此可能导致临床误判。 脑白质病变可通过多种机制引起或加重运动或认知行为退化：①任何灰质血管病变、帕金森病等神经退行性疾病或脑白质病变， 只要涉及脑黑质或足够体积的纹状体， 都可能产生临床上表型近似的“帕金森病”，这种临床的趋同效应常造成误诊；②脑白质损伤可能破坏纹状体-丘脑皮质环（corticostriatal- thalamocortical loop, CTP）等路径侧脑室的神经纤维，特别是脑室周上升的丘脑皮质、脊髓纤维和投射到下肢的内侧额叶皮质[9]，脑白质病变导致的脑萎缩可能会干扰对步态和平衡至关重要的长回路反射， 最终导致临床表现为运动能力下降和步态失衡； ③脑白质病变可能会破坏胼胝体半球间的连接，后者对于复杂的综合运动程序（如双足行走）至关重要[10]；④纵向神经（longitudinal fasciculus）的脑白质病变主要影响认知功能[11]；⑤脑干区的脑白质病变可能会干扰肢体感觉和运动信号的神经中枢处理，导致姿态稳定性和步态功能受损，这种影响在低多巴胺能的病理学状态下表现更为显著[12-13]；⑥脑白质病变会破坏神经纤维的结构： 例如位于额叶下方和脑室周围区域的脑白质病变可能破坏来自皮质下单胺能核和胆碱能核的投射纤维， 包括位于管控中额叶和边缘皮层的多巴胺能纤维（dopaminergic fiber）[13]、位于脑部梅纳德氏基底核（nucleus basalis of Meynert）的胆碱能纤维等[14-15]，以上组织的脑白质病变可能导致大脑皮层胆碱能传入神经阻滞及相关认知障碍。

血管型帕金森病的概念最早由Critchley 于1929 年提出，后者对帕金森患者的解剖实验发现某些患者表现为多脑区动脉硬化的特征， 并且在生前多伴随有肢体僵直、面瘫、快步步态等临床症状，但帕金森病的常见表型——静止性震颤并不显著，Ctitchley 将此类帕金森病亚型命名为动脉硬化性帕金森（arterioscleroticparkinsonism）[16]。 后续的研究表明与特发型帕金森病相比， 此类帕金森病在影像学上没有明显的路氏小体形成， 运动障碍表现为更加具有肢体对称性，主要临床特征为体态失衡，其名称因而更新为血管型帕金森病。 又由于其运动障碍对于下肢的影响大于对上肢的影响，也被称为“下肢帕金森”（lower-body PD）[17]。 在病理学研究中，研究者通常认为血管型帕金森病中的姿态失衡主要由纹状体中多巴胺能纤维的去神经化导致的， 目前的治疗手段为施加左旋多巴胺（levodopa）[18]和刺激非多巴胺能神经环路如脚桥-丘脑核胆碱能系统（pedunculopontine-thalamic cholinergic system）[19]， 可以显著改善患者的体态失衡表型。2010 年，Benamer 等回顾了对于血管型帕金森的脑成像研究后指出， 与特发型帕金森相比， 血管型帕金森患者的影像学异常概率显著提高， 且异常表型主要为多脑区梗死（VPD 96%, IPD 22%）和脑室周及皮质下脑白质病变（VPD 75%~99%, IPD7%~16%），因此脑白质病变可能与血管型帕金森病在临床表型上存在共病现象。

此外，多项研究证实了脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD） 中认知能力下降与脑白质病变以及血管型帕金森病有关[20]。 帕金森病引起的认知能力下降可能由多种因素引起， 可能是边缘和新皮层路氏小体的沉积和积累驱动的一个持续过程，也可能是神经纤维缠结或神经递质， 特别是多巴胺和乙酰胆碱的丢失导致。相关学者认为，目前还不能定量区分不同类型帕金森病在脑皮质区域延展的程度， 但已经有足够证据表明脑血管疾病引起的脑白质病变可能会加重已经有缺陷的神经元连接的负担，从而进一步加深认知功能障碍[21]。 额叶深部白质病变可能影响额纹状体回路功能， 导致额叶功能紊乱。脑白质病变也可能广泛影响对注意力和工作记忆的神经连接，表型为记忆衰退和动作协调性下降等[22]。

根据上述研究结果不难看出， 在临床表现上脑白质病变和血管型帕金森病存在比较明显的共病特征，主要表现为认知能力下降、运动能力下降和体态失衡。 但体态失衡和运动能力下降并非简单的运动神经中枢受损导致，而是涉及视觉、肢体触觉和前庭系统的复杂协调和整合， 这些感觉系统输入的相对重点取决于运动任务的目标和环境背景。 由于神经系统的广泛和双侧分布，预计在脑白质病变-血管型帕金森共病情况下， 脑白质病变会显著干扰姿势控制系统。

1.2 脑白质病变和血管型帕金森病的关联机制

对于血管型帕金森患者而言， 脑白质病变导致帕金森患者认知与运动功能受损的确切机制尚不清楚。 目前主流的观点认为其主要由两种机制驱动。（1） 经典学说认为神经退行性疾病和脑血管疾病这两种独立但表型趋同的疾病过程可能存在叠加效应。但随着对病例统计研究的深入，研究者发现特发性帕金森患者没有表现出明显的脑血管损伤， 也会产生认知功能障碍等特征， 因此经典理论在近年受到越来越多的挑战。（2）当下主流学说认为神经退行性疾病和脑血管疾病存在的协同作用， 且这种协同作用在分子机制上与脑白质的病变密切相关。 ①脑血管损伤是导致帕金森患者死亡的主要原因， 通过血管型帕金森和其他神经退行性疾病的脑切片组织病理学对照研究，与对照组相比，血管型帕金森患者表现为多脑区尤其是丘脑、 脑干和中额皮质都出现了毛细血管病变，具体表现为组毛细血管数量少、长度短、直径大、分支少、毛细血管网络受损且毛细血管间连接丢失， 表明血管型帕金森的血管变性主要发生在毛细血管水平， 毛细血管本身可能比小动脉或静脉更容易发生变性[23]。 ②通过对病变的毛细血管微环境的分子生物学研究， 研究者认为多脑区毛细血管病变导致的反复缺氧和缺血会产生活性氧（reactive oxygen species , ROS）富集，可能导致炎症反应，诱导蛋白酶和自由基的产生，并导致髓鞘磷脂被破坏、髓鞘破裂，在局部组织层面表现为脑白质病变[24]。 此外，在血管型帕金森病中，脑白质病变会导致外周细胞发育迟缓，进而使血脑屏障被破坏，导致多种外周神经毒性分子的积累， 最终表现为神经元功能障碍[25]。

目前血管型帕金森病和脑白质病变的关系还没有被完全揭示，例如相关学者的研究认为，在特定病例中没有证据表明脑白质病变是导致血管型帕金森中痴呆行为的原因[26]。 脑白质病变可能会导致脑海马区体积缩小， 由于MRI-T2 评估WML 的方法不同，以及不同文献中使用的MRI 机器不同造成的系统误差，文献中的研究结果可能存在矛盾，但可以利用脑白质病变作为早期帕金森病和血管型帕金森病的检测手段。

2 脑白质病变在血管型帕金森疾病监测中的意义

Dukart 等在2018 年的研究发现，在出现认知和运动行为障碍2 年内， 即使在血管型帕金森的早期阶段，微观组织层次也存在广泛的脑白质病变，主要表现为运动和认知远视区的脑白质各向异性分数（fractional anisotropy, FA） 减少， 平均扩散率（mean diff usivity, MD）增加[27-28]。 相关学者认为脑白质病变可能是额叶皮层直接损伤的结果，也可能是α-突触核蛋白（α-synuclein）沿着轴突运输，从脑干经由中脑和前脑， 最终到达大脑皮层之间的病理扩散的表现[29]。 此外，Dukart 等的研究表明脑干白质的显微结构损伤预测病理向口部脑干白质束扩散， 因此不同脑区的脑白质扩散行为改变可能有助于预测认知能力下降。 相关学者使用MRI 监测研究表明，在轻至中度血管型帕金森患者中，1 年的随访结果显示其出现明显的基底节区进行性萎缩现象，3~6 年的跟踪实验进一步证实患者的多出现的广泛皮质变薄[30]。

3 讨论

目前对于脑白质病变在脑血管疾病中的发病原因的研究已经比较系统， 通过血管型帕金森病的主要临床和解剖学特征， 众多研究者认为脑白质病变和血管型帕金森病在临床表型和发病机制上存在相关性， 也可以利用MRI-T2 这种脑白质病变判定的金标准，结合日新月异的核磁成像技术，作为血管型帕金森病早期诊断的特征。

但根据2020 年Filippi 的观点， 以往使用MRI监测帕金森病的纵向研究的主要缺点是， 患者往往根据单一的临床特征进行分类， 而帕金森病的进展往往通过单一的结果衡量。 但事实上,一些患者的特征,比如年龄、性别、发病年龄、运动模式（tremordominant 或姿势不稳定和步态障碍表型），自主功能障碍，步态失衡，不同的认知（行政、细心、视觉空间的内存域）和行为（焦虑、抑郁、冷漠）障碍都可以作为帕金森患者描述的特征。换言之，出于研究的主观性， 脑白质病变与血管型帕金森病之间的关联性可能被放大了。

因此，未来的研究者应该关注是否单次MRI 扫描或连续MRI 扫描获得超过1 年或2 年的随访可以提高预测特定患者亚型的准确性， 并采用包含运动、非运动、认知特征和MRI 结构特征的复杂模型来识别患者亚群， 最终达到利用脑白质病变表型精准预测帕金森病的结果。