基于肝脾肾探讨绝经后骨质疏松症治疗机制

周大标，吴冰心，阳 越，吴 钒，李志钢

(1.湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430065；2.湖北省中西医结合医院，湖北 武汉 430015；3.湖北省中医院，湖北 武汉 430060)

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特点是骨量低、骨组织微结构恶化，骨脆性增强，从而增加了骨折风险，常以骨密度(Bone mineral density,BMD)水平作为诊断标准[1]。骨质疏松症可分为老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症，另外还可见特发性和继发性骨质疏松症。绝经后骨质疏松症是与绝经后雌激素戒断相关的骨骼疾病，其特点是骨量减少、骨骼微结构恶化，以及脆性骨折的易感性增加[2]。由于绝经后雌激素水平降低，破骨细胞的抑制作用减弱，致使骨吸收功能相对增强，骨重建活跃和失衡导致骨小梁疏松变细或断裂并且皮质骨孔隙度增加，最终导致骨强度下降；雌激素的减少降低了骨骼对力学刺激的敏感性，因此骨骼容易出现废用性骨量丢失的病理变化。

绝经后骨质疏松症的临床表现主要为腰背疼痛无力、脊柱驼背变形、易于跌倒骨折等，影响绝经后妇女的健康及生活质量[3]。根据绝经后骨质疏松症临床表现将其归属于“骨痿”“骨枯”等范畴。中医学认为绝经后骨质疏松症的病因与肝、脾、肾功能失调有关，主要病机为本虚标实，可分为肝肾阴虚、脾肾阳虚、肝郁血虚、气滞血瘀等证型。现从肝、脾、肾的脏腑功能出发，探讨绝经后骨质疏松症的治疗机制，旨在为绝经后骨质疏松症的治疗提供临床思路。

1 绝经期骨质疏松症的病机

绝经后骨质疏松症的主要病机为本虚标实，本虚为肝、脾、肾亏虚，标实为血瘀、气滞。绝经后骨质疏松症的病程较长，中医理论认为久病多虚、久病多瘀，因此临床以肝肾阴虚、肝脾两虚、肝郁血虚、气滞血瘀等证型较为常见。

2 脏腑病机论治

2.1 从肾论治 中医学认为肾藏精，主骨生髓，为先天之本。《素问·痿论》曰：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”《素问·上古天真论》曰：“女子七岁肾气盛，齿更发长。”肾气盛则筋骨坚，肾气衰则筋不能动。肾中精气充盈，则骨髓生化有源，骨得髓养则强健有力；肾中精气亏虚，则骨髓生化乏源，无以濡养骨骼，则骨枯髓减，而发骨痿[4]。肝肾阴虚型绝经后骨质疏松症与肾密切相关，其临床表现为腰膝酸软、胸胁隐痛、关节酸痛、低热颧红、神疲乏力等，伴形体消瘦、五心烦热、潮热汗出，脉弦数[5]。肾为脏腑阴阳之本，肾精亏虚，水不涵木导致肝阴不足。故临床治疗肝肾阴虚型绝经后骨质疏松症多采用肝肾同补之法滋养肝肾之阴，其一肝肾之阴得补，脏腑形体官窍得以滋润，使肝肾功能健旺而不过亢；其二在于肾阴充足，肾水得行，肾精充盈，则髓满而骨坚。

2.2 从脾论治 中医学认为脾主运化，为气血生化之源，后天之本。《素问·五藏生成篇》曰：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”《脾胃论·脾胃盛衰论》曰：“脾病则下流乘肾……则骨乏无力……为骨蚀，令人骨髓空虚。”因此，骨髓的健壮和虚衰与脾胃关系密切，脾气充盈，水谷精微得以化生，一则润养肌肉，以强肌健骨，二则充养肾中精气，助肾精滋养骨髓[6]。若脾虚失运，则气血生化乏源，不足以化精以充养四肢肌肉骨髓，可发为骨萎[7]。与脾生理功能密切相关的是脾肾阳虚型绝经后骨质疏松症，临床可见腰膝酸软、五更泄泻、便质清冷、四肢萎软乏力、肌肉萎缩、舌淡苔滑、脉沉迟等。脾为后天之本，脾阳受损，不能充养肾阳，肾阳亏虚，温煦失职，终致脾肾阳虚。故临床治疗脾肾阳虚型绝经后骨质疏松症多采用补脾益肾之法温补脾肾之阳。其一在于脾得健运，气血生化有源，水谷精微可输布滋养肾水以强筋骨；其二在于脾肾得补，二者互滋互用，先天之本得固，骨实髓充，后天滋养充足，气血旺盛，元气充沛，骨髓得养，筋骨得强[8]。

2.3 从肝论治 中医学认为肝主疏泄，肝藏血，在体合筋，束骨而利关节。《临证指南医案·痿》曰：“痿证之旨……盖肝主筋，伤则四肢不为人用，筋骨拘挛……血虚不能养筋骨。”《素问·五藏生成篇》曰：“肝受血而能视，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”肝疏畅气机可推动气血津液的运行及布散，肝血充足，疏泄得常，则筋得养，血者所以濡筋骨，利关节者[9]。骨骼的生长发育和损伤修复依赖于精血的营养滋润，若肝阴血亏虚则无以化精养髓，筋骨同病，筋痿骨枯，发为骨痿[7]。与肝生理功能密切相关的肝郁血虚型绝经后骨质疏松症，其临床表现为胸胁胀痛、情志抑郁、面色淡白、头晕眼花、舌淡白、脉弦细。肝阴血不足，筋骨失养，肾精亏损，髓减筋枯，废萎不起，可致骨萎。绝经期女性“天癸将竭”，肾精亏损，水不涵木，致使肝阴不足，又因肝郁气滞易致情志不遂，气机郁而化火，灼伤肝阴，耗伤阴血，肝血亏虚，肝郁血虚无以化精，亦可致肾精亏损，最终导致肝郁血虚。故临床在治疗肝郁血虚型绝经后骨质疏松症多采用疏肝解郁、柔肝养血之法，使肝气得疏，阴血得养。其一在于肝气郁得疏，枢机通利，疏泄有度，使得气血输布通畅，脏腑得养；其二在于肝肾同源，精血互生，采用疏肝养血之法，使得精血互生，肾气封藏有度，可防肝气疏泄太过，同时精血互生互化，精血滋养筋骨。

2.4 气滞血瘀 与肝脾生理功能密切相关的气滞血瘀型绝经后骨质疏松症，其临床表现为胸胁胀闷刺痛、痛处固定、面色紫暗、舌紫斑、脉弦涩。《医林改错》曰：“元气既虚，血管无气，必停留而瘀”[4]。若肝失疏泄，肝气郁滞，灼伤肝阴使肝血不行，瘀血阻滞筋骨，骨络阻塞，不通则痛，骨络失却濡养而致髓枯骨痿[10]。故临床治疗气滞血瘀型绝经后骨质疏松症多采用活血行气之法疏肝活血。其一在于气为血之帅，血在脉道中的运行依赖于气的温煦及推动作用，血为气之母，血充盈则气行有力；其二在于气机枢纽通利，使脏腑得气血濡养，骨实髓满。

3 常见中药及方剂研究

3.1 抗骨质疏松中药及方剂 女性绝经后骨质疏松症以肝肾阴虚、肝脾两虚、肝郁血虚、气滞血瘀等证型为主。在中医理论指导下常用于治疗绝经后骨质疏松症的中药有淫羊藿、续断、巴戟天、仙茅、鹿茸等补肾壮阳类中药。其中，现代药理学研究较多的有淫羊藿、续断、巴戟天等。淫羊藿，辛、甘、温，归肝、肾经，具有补肾壮阳、强筋骨的作用。淫羊藿苷为中药淫羊藿的提取物，是一种黄酮类化合物，具有类似雌激素的作用[11]。淫羊藿苷能促进成骨细胞的增殖以及分化，同时可抑制细胞凋亡，增加自噬体的数量，并且可上调成骨分化标志物及与自噬相关基因、蛋白的表达，促进成骨细胞分化达到防治骨质疏松的目的[12]。黄酮类化合物山奈酚可显著增加早期和晚期成骨参数，进而激活WNT信号传导途径，实现其潜在的护骨作用[13]。巴戟天辛、甘、温，归肝肾经，具有补肝肾，强筋骨的作用。巴戟天提取物能够减少骨量丢失、促进钙盐沉积，其作用机制与调节雌性激素水平有关[14]；随着雌激素水平的下降，机体开始出现脂肪的蓄积，骨质量降低、骨的微观结构遭到破坏；巴戟天提取物能够抑制骨量流失，维持骨的微观结构，提高骨的最大载荷[15]；巴戟天提取物能够上调血清瘦素及瘦素受体的表达，进而改善骨代谢及脂代谢水平[16]。续断辛、苦、微温，归肝、肾经，具有补肝肾强筋骨的作用。川续断总皂苷为续断提取物，可促进成骨细胞的增殖和分化，通过调节OPG/RANK比值，促进骨形成，使骨质疏松症患者的骨形成与骨吸收趋于平衡[17]。川续断皂苷Ⅵ诱导骨髓基质干细胞成骨分化的机制可能与JNK信号通路激活有关，JNK信号通路在调控细胞内信号转导、骨化等过程发挥重要作用，并且还能诱导肌动蛋白应激纤维形成[18]。网络药理学研究表明续断活性成分川续断皂苷Ⅵ可能主要通过AKT1、MAPK1、MAPK3PI影响3K-AKT信号治疗骨质疏松[19]。临床治疗绝经期骨质疏松的常用中药有仙茅、杜仲、黄芪、肉苁蓉、益智仁、菟丝子、沙苑子等，以上中药均能不同程度地改善绝经期骨质疏松症的症状。

从肝、脾、肾脏腑功能出发，临床用于治疗绝经后骨质疏松症的经典方剂主要有六味地黄丸、左归丸、右归丸、金匮肾气丸、二至丸、青娥丸等。常用方剂青娥丸由杜仲、补骨脂、核桃仁、大蒜4味中药组成，药理学研究表明青娥丸主要是通过促进骨钙吸收，调节钙磷平衡，抑制破骨细胞活动，调节雌激素代谢，稳定骨代谢，从而防治绝经后骨质疏松症，并且能够改善绝经后骨质疏松症患者的骨密度以及骨硬化蛋白的水平[20]。青娥丸具有多成分、多靶点的作用特点，通过参与多种生物过程调控多条信号通路，调节多个组织器官以干预绝经后骨质疏松症[21]。青娥丸中飞燕草素、槲皮素、山奈酚等核心成分，可能通过参与PI3K-Akt、HIF-1、雌激素、催乳素等信号通路，作用于MAPK1、AKT1、PIK3CA、JAK2等基因靶点，调节骨代谢治疗绝经后骨质疏松症[22]。右归丸由熟地黄、山药、山茱萸、枸杞子、菟丝子、鹿角胶、杜仲、肉桂、当归、制附子等组成；右归丸基于信号通路影响骨组织OPG、RANKL基因与蛋白的表达，调节骨代谢加快的高耗能状态，抑制破骨分化，抑制骨吸收[23]。网络药理学初步阐释和明确了右归丸多靶点、多系统相互协同治疗骨质疏松症的特点。右归丸通过36种化合物6个靶点发挥抗绝经后骨质疏松症作用[24]。右归丸通过上调AMPK mRNA的表达，降低mTOR mRNA的表达与蛋白磷酸化水平，降低绝经后骨质疏松症的成脂分化[25]。

3.2 抗骨质疏松西医治疗 西医治疗骨质疏松症主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他类药物等。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂等；骨形成促进剂包括甲状旁腺激素类似物等；其他类药物包括活性维生素D及其类似物、维生素K2类、锶盐等药物[26]。既往研究证实，以上药物通过抑制破骨细胞的吸收活性，增加重构空间的填充和骨基质的矿化，从而增加骨密度，减少骨折风险[27]。

4 小 结

绝经后骨质疏松症的发病与肝、脾、肾的生理功能密切相关，临床以肝肾亏虚、脾肾阳虚、肝郁血虚、气滞血瘀等证为主。在中医理论指导下，肝肾亏虚型采用肝肾同补之法滋养肝肾之阴，脾肾阳虚型采用补脾益肾之法温补脾肾之阳，肝郁血虚证采用疏肝补血之法调畅气机滋养肝血，气滞血瘀证采用行气活血之法使脉道充盈、气行推动有力。治疗过程中切忌采用过多滋腻碍胃之品，活血行气时防止过多使用辛香耗散之品。现代药理学已从多种细胞分子信号通路阐释单味中药和复合方剂干预绝经后骨质疏松症的机制。网络药理学研究表明，中药具有多成分、多靶点、多途径的作用，越来越多的学者通过网络药理学研究中药治疗骨质疏松症的作用机制。绝经后骨质疏松症的西医研究主要与成骨细胞和破骨细胞的动态平衡相关，通过干预信号通路所主导的基因蛋白表达以及代谢途径影响骨密度。