具有暴露前预防及暴露后阻断预防的HIV动力学模型

张旭东, 赵佳怡, 何 兰, 宋运娜*

(1.齐齐哈尔医学院 a. 公共卫生学院; b. 附属第二医院信息中心; c. 基础医学院, 黑龙江 齐齐哈尔 161006; 2. 哈尔滨医科大学附属第六医院儿科, 哈尔滨 150000)

免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的病原体为人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV), 截至2020年底, 全球报告现存活的 HIV/AIDS 患者共有3 770万, HIV已成为严重威胁人类健康的重要公共卫生问题[1]．HIV暴露前预防(pre-exposure prophylaxis, PrEP)及暴露后预防(post-exposure prophylaxis, PEP)是当前研究的热点问题[1-5]．2005年, 对我国河南省部分感染HIV人群进行的耐药性调查结果显示,总体的耐药性突变发生率为33.87%,而抗病毒治疗6个月后的耐药性突变发生率却高达62.7%[6]．AIDS病程长, 且HIV病毒也极易变异,导致HIV耐药性多有发生．Guo[7]和Wu[8]等研究了具有年龄结构的HIV模型, 提出在HIV被感染MSM(men who have sex with men)个体中治疗的持久性应该被提高; 刘洋等[9]研究了基于CD4细胞记数的HIV舱室模型, 提出艾滋病疫情防控最优方法是控制患者有效接触人数与沉默系数(感染期内未确诊的HIV病毒携带者比率); Shi等[10]从微观角度研究了具有耐药性HIV病毒的分数阶模型, 结果表明药物疗效在HIV治疗中起着重要作用; Xu[11]和Pitchaimani[12]等将时滞运用到HIV模型中, 分析时滞对HIV病毒发展的影响; 兰美娜等[13]研究了具有接种免疫和联合治疗的HIV动力学模型,提出接种免疫和联合治疗共同作用对HIV的治疗效果更佳．本文拟考虑暴露前预防/暴露后阻断和具有耐药性的HIV模型．

1 动力学模型

将人群分为5类: 易感染者S、暴露前预防的易感染者SP、HIV 感染者I、具有耐药性的HIV感染者IH和AIDS患者A, 并假设暴露后成功阻断者转变为普通的易感染者．根据图1所示的HIV传播动力学流程, 建立HIV动力学模型

实线表示人口流动路线; 虚线表示病毒传播途径图1 HIV传播的动力学流程图Fig.1 A dynamic flow chat of HIV transmission

(1)

其中Λ,Λ1分别为S,SP输入量;d1,d2分别为自然死亡率和因病死亡率;β1,β2分别为敏感HIV感染者和具有耐药性的HIV感染者的传染率;v,k分别为成功采用暴露前预防和暴露后阻断的比率;w因多次采用暴露前预防方法服用药物直接转为具有耐药性感染者的比率;u1,u2分别为I,IH转为A的比率;q为由I转为IH的比率;p是药物的药效参数．

模型(1)的可行域．由模型(1)各个方程相加, 得

(S+SP+I+IH+A)′=Λ+Λ1-d1(S+SP+I+IH+A)-d1A．

设N=S+SP+I+IH+A, 则N′+d1N<Λ+Λ1, 有N

S′<Λ-d1S-β1(I+A)S(1-k)+kβ1(I+A)(1-v)SP,

2 模型平衡点

模型有4个平衡点: 无病平衡点E0(S0,0,0,0,0), 无暴露前预防和无耐药性平衡点E1(S1,0,I1,0,A1), 具有暴露前预防无耐药性平衡点E2(S2,SP2,I2,0,A2), 具有耐药性平衡点E3(S3,SP3,I3,IH3,A3), 则易得无病平衡点E0(Λ/d1,0,0,0,0)．

2.1 无暴露前预防和无耐药性平衡点

设模型为

(2)

将式中第1、2方程相加, 得S1=(Λ-d1I1-I1u1e-p)/d1．由第3方程, 得A1=I1u1e-p/(d1+d1), 代入第2个方程中, 有

显然I1>0．将I1代入S1中, 得S1>0, 故无暴露前预防和无耐药性平衡点E1(S1,0,I1,0,A1) 存在．由模型(2)可得到矩阵

定理1当R01<1时, 模型(2)在平衡点E1(S1,0,I1,0,A1)处全局稳定．

2.2 具有暴露前预防无耐药性平衡点

设模型为

(3)

模型(3)在正平衡点E2(S2,SP2,I2,0,A2) 处全局稳定证明与具有耐药性平衡点E3(S3,SP3,I3,IH3,A3) 稳定性的证明类似,下面直接给出具有耐药性平衡点稳定性的证明．

2.3 具有耐药性平衡点

定理2在模型(1)中, 平衡点E3(S3,SP3,I3,IH3,A3) 全局稳定．

3 仿真模拟

根据文献[1]统计, 目前我国艾滋病患者人数达35万, HIV病毒感染者人数约50万．HIV病毒感染的急性期为90 d,潜伏期为2～20 a,本文取中位数,即假设潜伏期为11 a．具有耐药性的感染者人数至少占潜伏期患者总人数的10%,而艾滋病患者的病程一般约为3 a．因此,50万HIV感染者中根据各个阶段时间长短的差异可假设各种群的初值为:S(0)=1.4×109,SP(0)=4.0×103,I(0)=4.2×105,IH(0)=8×104,A(0)=3.5×105, (u1e-p+d1+q)-1=11×365, (u2+d2)-1=8×365, 可推算出各个参数数值, 见表1．

表1 仿真模拟初值设定Tab.1 Simulation initial value setting

图2是HIV暴露后阻断对病情发展的影响．从图2可以看出, 随着参数k的增加, HIV感染者I减少, 易感染者S增加．这说明参数k的增加对于AIDS的防控有积极意义, 即对于被暴露后成功阻断的人而言, 当其防范意识提高时可转为易感染者,且再次感染的机会也减少,从而导致易感染者人数增加．

图2 k取不同值时S, I随时间变化趋势Fig.2 The trend of S and I with time for different values of k

图3是药物的药效对HIV病毒和艾滋病防控的影响．结果显示, 随着p增大, 感染者I(t)增加,A(t)减少,IH(t)没有明显变化．这是因为药物的作用, 延缓了病情的发展, 使I,IH,A3个种群人数的总和变化很小, 但在HIV感染者中,I(t)的占比明显增加, 而AIDS患者人数却减少, 改善了HIV感染者的人口结构, 使得HIV防控往好的方向发展．

图3 p取不同值时I, IH, A随时间变化趋势Fig.3 Trend of I, IH, and A with time for different values of p

图4为参数q对HIV病毒和艾滋病防控的影响．从图4可以看出, 随着q值的小幅增加, 感染者I人数出现大幅度减少, 同时IH大幅度增加, 而A种群增加不多, 感染HIV病毒的I,IH,A人口总数增加．这是因为具有耐药性的HIV感染者IH药物治疗无效, 使病程缩短, 这给HIV防控带来了巨大的挑战, 所以控制具有耐药性HIV感染者生成比率具有重要的意义．

图4 q取不同值时I, IH, A随时间变化趋势Fig.4 Trend of I, IH, and A with time for different values of q

图5是多次使用暴露前预防副作用的参数w对HIV防控的影响．从图5中可以看出,w=0.10时,SP的数值等于初始值SP(0), 随着w值的变化SP数值都能达到平衡状态; 在w>0.10时,SP数值减少, 表明由于有被感染具有耐药性HIV的风险, 使采用暴露前阻断的人数越来越少; 当w<0.10时, 使得感染HIV的I,IH,A总和略有降低．

图5 w取不同值时SP和I+IH+A随时间变化趋势Fig.5 Trend of SP and I+IH+A with time for different values of w

4 结论

动力学模型研究结果表明,暴露前预防和暴露后阻断对AIDS的防控有一定效果,药物的药效对HIV感染者总人数(即I,IH,A的总和)的影响不大, 却能有效地调节感染者的比率, 使得I增加,A减少,对艾滋病防控有积极的影响．控制具有耐药性的HIV感染者是目前防控的重点工作,I转变为IH的小幅增加会导致IH和整个HIV感染者总数激增．