转录因子SOX9在疾病中的作用研究进展

王斌 李鹏

(贵阳市公共卫生救治中心,贵州 贵阳 550000)

SOX家族是一类与胚胎发育有关的核转录因子，由于其与位于男性Y染色体上的SRY(sex-determining region of ychromosome)基因具有同源性而得名，其成员含有进化高度保守的HMG(high-mobility group box)盒结构域的转录因子，该编码含79个氨基酸的DNA结合域，能识别基因组中的碱基序列，参与DNA的结合、转录调控等[1]。迄今为止，SOX家族成员已被发现20余种，其中，Sox9属于Sox E家族家族的重要成员[2]。其通过激活细胞干性基因、维持细胞稳态、调控细胞分化等方式，与肿瘤性疾病的预后密切相关。并且在性腺、肝脏、胰腺、心脏等器官组织的分化过程中发挥重要作用[3]，在人类的许多疾病中都与它的异常表达密切相关[4]，阐述其在疾病中作用机制意义重大。报告如下。

1 SOX9的结构

1990年，研究人员克隆到人体Y染色体上的性别决定基因后，与之同源的一系列编码基因逐渐被发现，被学者统称SOX家族[5-6]。SOX9基因位于染色体17q24.3～q25.1区段内[7]，长度约为3934 bp，编码产物有509个氨基酸多肽，包含两个内含子，编码HMG SOX基因家族特征的保守序列[8]，它具有二聚化及转录激活结构域，也是一种与性腺发育关系密切的核转录因子。在机体组织器官中广泛表达[9]。

2 SOX9在肿瘤中的作用

在各种损伤修复过程中需要干细胞的活化，而SOX9通过影响干细胞的功能导致组织细胞的恶变。如SOX9在膀胱癌中的表达是明显上调的，但在膀胱损伤修复中是被激活的[10]。检测发现在大肠癌细胞系中，SOX9的表达是明显升高的，沉默或降低大肠癌细胞系中SOX9的表达水平后，细胞的分裂和细胞的增殖能力明显下降[11]。钙黏蛋白(Cadherin)主要存在于上皮组织中，其功能主要是维持组织的结构完整性及组织的极性。研究已证实，标志分子钙黏蛋白-E向钙黏蛋白-N的转化是肿瘤上皮间质转化的关键步骤，是评价肿瘤上皮间质转化程度和恶性程度重要指标[12]。上皮间质转化过程涉及下调角蛋白表达和钙黏蛋白-E，α-肌动蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白、波形蛋白、N-钙黏蛋白等间质标志物的表达上调，导致细胞之间、细胞与基底膜之间的黏附能力下降，上皮细胞失去极性，运动能力增加。研究表明，通过Transwell实验、细胞划痕实验发现，上调胶质瘤细胞中SOX9转录因子的表达，其细胞的侵袭及迁移明显增强，蛋白印迹检测发现钙黏蛋白-E表达下调，而波形蛋白、纤连蛋白以及钙黏蛋白-E表达上调[13]。研究明确，高表达的SOX9通过增强Wnt/β-catenin信号来促进上皮间质转化、细胞的侵袭、迁移等，上皮细胞间质转化的过程中Wnt/β-catenin信号通路起到关键作用[14-16]。

在肺癌细胞株中，下调SOX9的表达则钙黏蛋白-E表达上调，上调SOX9的表达则钙黏蛋白-E的表达转而下调，说明细胞的迁徙和侵袭通过转录因子SOX9负向调节钙黏蛋白-E来实现的[17]。在原位胰腺癌干细胞中SOX9的表达比侵袭性胰腺癌干细胞中SOX9表达明显要低，下调胰腺癌细胞SOX9的表达后，细胞的侵袭特性同样被降低[18]。同样，在食管腺癌中SOX9表达大部分呈阳性，随着恶化程度的增高，SOX9阳性表达率也明显增加，且无淋巴结转移和高分化的较淋巴结转移及低分化的SOX9的表达率明显要低[19]。有数据表明，食管腺癌患者中高表达的SOX9，提示预后不佳。通过对胃腺癌样本研究发现，与周围正常组织比较，SOX9的表达在胃腺癌组织中明显增高[20]。而SOX9的表达量，与胃癌细胞的浸润、转移及临床病理分期呈正相关。提示在胃癌治疗中，SOX9可能成该病的预后、治疗效果、生存时间等评估的重要标记物。另有研究发现，SOX9在骨肉瘤患者中也存在的高表达，而SOX9表达越高，则多出现在晚期病例、远处转移、及对化疗药物不敏感的患者中[21]，说明SOX9表达的升高与患者生存期短、肿瘤的进展等明显相关。

3 SOX9在心肌纤维化中的作用

到目前为止，关于SOX9在心血管疾病中的研究较少，但其在心血管疾病中发挥的作用逐渐受到人们的重视，特别是在心肌纤维化、心肌肥大、瓣膜钙化等疾病中发挥重要的调控作用逐渐被人们关注。虽然SOX9在肝纤维化反应中发挥作用，但到目前为止，它在心肌纤维化中的作用还不清楚。但研究发现，SOX9在缺血性损伤中被诱导，心肌梗死后体内SOX9的缺失减弱了心肌纤维化对损伤的反应，揭示了此前未知的SOX9在心肌纤维化中的作用。由于多种促纤维化因子、促炎因子的激活，导致心肌成纤维细胞的过度活化，均可促进心肌纤维化进展，随着心肌纤维化程度的加重，心肌顺应性降低，心脏泵血功能也会减退，进一步发展为心功能不全。如果有效的抑制心肌纤维化进展，就能实现心功能的改善。研究证明，SOX9在心肌纤维化过程中发挥重要作用[22]，获取正常心肌细胞及心肌梗死区域的细胞进行高分辨率的基因组表达特征发现，SOX9是心肌细胞在缺血、缺氧性损伤后心肌细胞纤维化的关键调控因子。并证实，在缺血性心脏病患者的心肌中SOX9的表达明显上调。在遭受缺血性损伤的模型中，人为敲除小鼠心肌细胞SOX9基因，心肌细胞纤维化程度减轻。认为在SOX9基因敲除模型中，心肌细胞相关炎症基因、蛋白水解表达、胞外基质形成能力均下调，发挥抗心肌细胞纤维化的作用[23]。

4 SOX9在肝脏中的作用

在正常生理状况下，肝脏稳态主要通过成熟肝细胞的增殖来维持，当肝脏出现损伤时，肝内的祖细胞会增殖分化为肝细胞和胆管细胞使损伤得以修复。Furuyama等的研究表明，正常肝内胆管存在表达Sox9的肝祖细胞，通过细胞谱系示踪显示，在正常的肝脏中表达Sox9的肝祖细胞会逐渐分化成替代肝脏内的成熟肝细胞，在胆管结扎等损伤模型中，表达Sox9的肝祖细胞在数天内就会增殖分化为肝实质细胞，实现对损伤的肝细胞进行修复[24]。最近的研究还报道称Sox9的表达会加速纤维化疾病进程[25]，这可能与其促进细胞外基质的沉积相关。特别是有研究发现，在肝纤维化发生过程中TGF-β会诱导Sox9的表达而活化HSCs[26],进而导致活化的HSCs向肝实质迁移和分泌ECM，加速肝纤维化的进程。这些均说明，在纤维化疾病过程中Sox9发挥重要作用。而Sox9作为一种转录因子，是否肝调节肝细胞EMT导致肝纤维化进程的影响还需要进一步探索。

5 结 语

在人体生长发育的各阶段，转录因子SOX9都发挥着重要作用，任何异位表达或表达量的变化都可能诱发先天性缺陷及获得性疾病。由此可见其对组织和器官的生长发育起到的作用。研究证实，SOX9在肿瘤的发生、增殖、浸润、转移中发挥重要的作用，推测该基因可能是重要的肿瘤相关基因。该基因及其表达产物能否成为肿瘤治疗靶点，使其在肿瘤的诊断、治疗、预后评估中等发挥作用，以达到早干预、改善预后的效果，还需要更深入的探索。同样，在心脏、肝脏、肾脏疾病中，转录因子SOX9都发挥不同的作用，这种作用不仅体现发育、成熟，还体现在其能够调控这些组织器官相关疾病中的病理过程。虽然SOX9在这些组织器官的研究较少，但随大家的认识加深和研究进展，在将来成为预防和治疗这些相关疾病的一种新途径。