年龄相关性黄斑变性病人营养干预研究进展

卞 薇，万君丽，张 凤，罗 羽

1.中国人民解放军陆军军医大学护理学院，重庆 400038；2.中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种与年龄相关的致盲性、退行性眼底病变，是世界卫生组织认定的三大致盲性疾病之一[1]。随着人口老年化的加剧，AMD 发病率逐年上升。预计到2040 年，全球将有2.8 亿AMD 病人，给社会、医疗和经济带来沉重的负担[2-3]。光动力疗法、抗新生血管治疗等虽然可以提高病人的视功能，但病人术后仍存在一定程度的视觉功能障碍、心理障碍、家庭和社会问题等[4-5]。近几年研究发现，抗氧化剂、矿物质与AMD 的发生和发展密切相关，增加抗氧化剂维生素、特定类型胡萝卜素和矿物质等摄入量可以预防或减缓疾病的进展[6-8]。此外，摄入富含ω-3-长链多不饱和脂肪酸食物可以降低AMD 的患病风险。目前，AMD 病人营养干预缺乏统一的标准和规范，为临床护理人员营养干预方案的制定和实施带来一定困难。现对AMD 病人营养干预内容、方式和评估工具进行综述，以期为AMD的预防和减缓疾病进展提供理论依据。

1 营养素补充

1.1 叶黄素和玉米黄素 叶黄素和玉米黄素是一类含氧类胡萝卜素，是构成视网膜黄斑区域色素的重要部分，又称为黄斑色素。黄斑色素对视网膜的主要保护机制包括强大的抗氧化能力和过滤有害蓝光向视网膜组织渗透，从而保护视网膜免受脂质过氧化、清除自由基和淬灭活性氧影响。由于黄斑色素只能通过饮食摄取，人体自身无法合成，每日摄取足够的叶黄素和玉米黄素是保证黄斑正常功能的基础。研究表明，眼健康者持续16 周每日补充高生物利用度的叶黄素结晶制剂12 mg，能够有效提高黄斑色素光密度、对比敏感度和眩光敏感度[9-10]。Akuffo 等[11]采用随机对照试验探索早期AMD 病人服用营养制剂后视功能变化，结果显示，干预组病人黄斑色素光密度明显增加，但视力、对比敏感度和黄斑厚度没有明显改善。Huang等[12]将108例50岁以上的早期AMD 病人随机分为4组，包括每天接受10 mg 叶黄素干预组、20 mg 叶黄素干预组、10 mg 叶黄素和10 mg 玉米黄素干预组及安慰剂组，持续干预2 年。结果显示，干预组黄斑色素光密度和视网膜敏感性均有明显改善。Khalighi 等[13]研究显示，每日食用鸡蛋能够增加黄斑色素光密度和血清叶黄素的浓度。

1.2 维生素 维生素C 和维生素E 为抗氧化剂，可以防止自由基介导的氧化组织损伤，对视网膜光氧化效应具有防护作用。适量补充维生素C 和维生素E 可以防止光动力学损伤的扩散，起到保护视细胞、营养视网膜组织的作用。Cochrane 的一项系统评价结果显示，AMD 病人补充抗氧维生素结合矿物质有助于减缓中晚期AMD 疾病进展，但研究同时发现补充维生素的潜在危害，特别是β-胡萝卜素联合补充剂会使吸烟者增加患肺癌的风险[14]。Christen 等[15]进行的一项大规模随机试验研究女性隔日补充维生素E（600 U）对AMD 发病率的影响，经过10 年的随访，发现补充维生素E 对AMD 风险没有明显的益处或害处。随后，Christen 等[16]对男性医师进行的大规模随机试验也发现补充维生素E 对AMD 的患病率没有预防作用。补充维生素D 可以通过抑制视网膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）和脉络膜中的氧化、炎症、血管生成和纤维化致病过程来保护AMD[17]。一项Meta分析结果显示，饮食中摄入特定维生素D 对AMD 有保护作用，而低于50 nmol/L 的维生素D 与晚期AMD相关[18]。Merle 等[19]进行的前瞻性纵向研究结果显示，高维生素D 低钙组对进展期老年性黄斑变性有保护作用，可以延缓其进展为晚期AMD。Christen 等[20]在最近的1 次大规模多中心随机试验中，25 871 名正常人每天服用维生素D32 000 U、ω-3 脂肪酸1 g，干预结果显示，补充维生素D 对AMD 的发生或进展没有显著影响。目前，维生素对AMD 病人的影响研究结果不一致，可能与补充维生素剂量、时间以及研究对象疾病分期不同有关。因此，补充维生素是否能减少AMD发生率并延缓疾病进展有待进一步研究。

1.3 矿物质 最常见的保护性微量元素主要是锌和铜。锌刺激肠壁中的蛋白质金属硫蛋白，使其与饮食中的铜结合，阻止铜的吸收。缺锌会导致维生素A 摄取增加，从而导致毒性、脂质过氧化和脂膜损伤。因此，锌通常与铜一起补充，从而对抗视网膜的氧化应激反应[21]。Smailhodzic 等[22]研究显示，每日补充硫酸锌50 mg 和硫酸铜1 mg，可抑制补体分解代谢，增加补体活化。一项Meta 分析结果证实，结合锌的综合补充剂可以有效防止AMD 病人向晚期发展的进程[23]，但单独补充锌制剂是否能产生视力变化有待进一步研究确认。

1.4 长链多聚不饱和脂肪酸 包括ω-3 脂肪酸和ω-6脂肪酸。与人体内其他组织相比，视网膜中ω-3 脂肪酸的浓度最高，主要存在于磷脂中。ω-3 脂肪酸主要类型包括α-亚麻酸（a-linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。DHA 的作用包括促进视觉系统发育，防止细胞凋亡和氧化损伤，促进光感受器膜和神经递质的发育和维持、视紫红质的激活、视杆和视椎的发育等。DHA 是视网膜内膜的主要结构成分，其结构中众多双键通过增加相邻脂类之间的面积，创造有利于细胞流通的最佳环境，从而实现膜的流动性[24]。Arnold 等[25]采用ω-3 脂肪酸结合叶黄素混合补充剂对非渗出性AMD 病人进行12 个月的干预，结果表明，混合补充剂能改善血浆抗氧化能力、血清叶黄素水平和黄斑色素的光密度。Zhong 等[26]采用Meta 分析评估膳食脂肪酸摄入量、血浆脂肪酸水平和AMD 风险的剂量反应关系，共纳入11 项研究和167 581 例AMD 病人。结果显示，DHA 和EPA 的饮食摄入量与早期AMD 呈负相关。血浆DHA 和EPA 与晚期AMD 呈负相关。因此，增加饮食中ω-3 多不饱和脂肪酸的摄入量，特别是DHA 和EPA，可以降低早期AMD 发病风险，但需进一步探索膳食脂肪酸、血浆脂肪酸水平和AMD 晚期亚型之间的潜在联系。

1.5 综合营养制剂 联合使用抗氧化性维生素和矿物质可以减缓晚期AMD 的发展，同时阻止视力进一步下降。在国际著名的年龄相关性眼病研究中心（Age-Related Eye Disease Study Research Group,AREDS）系列研究中，AREDS1 期试验证实了综合营养制剂(维生素C 500 mg、维生素E 400 U、β 胡萝卜素15 mg、氧化锌80 mg 和氧化铜2 mg)能有效延缓AMD病情的进展[27]。在AREDS 2 期试验中共纳入4 203 例AMD 病人，包括2 次试验。第1 次试验随机分为叶黄素和玉米黄素组、ω-3 脂肪酸组和AREDS1 配方组，结果支持以叶黄素（10 mg）和玉米黄素（2 mg）代替β 胡萝卜素，可减少β 胡萝卜素引起的不良反应。第2 次将病人随机分为4 组，包括抗氧化维生素和锌组、单独锌组、单独抗氧化维生素组和安慰剂组，研究结果表明，对于中期AMD 病人或单眼晚期AMD 病人接受抗氧化维生素、锌和铜联合治疗后，5 年内发展成为晚期AMD 的概率下降了25%，效果明显优于单独服用锌或抗氧化剂组[6]。

2 营养评估工具

2.1 食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ） FFQ 是Barclay 等[28]根据食物摄入频率和脂肪含量制定的问卷，用于测评病人在过去12 个月5 大核心食品类别平均摄入量。FFQ 能全面反映病人的长期营养素摄取模式，并可用于研究膳食与疾病间的关系，且是目前AMD 膳食评估中应用最广泛的测评工具。量表共145 个条目，包括“从不”“每月少于1 次”“每月1～3次”“每周1次”“每周2～4次”“每周5次或6次”“每 天1 次”“每 天2 次 或3 次”“每 天4 次 以 上”9 个 选项。Hogg 等[29]采用FFQ 对来自欧洲7 个研究中心的4 753 例AMD 病人近12 个月的饮食摄入量进行测评，探索坚持地中海饮食与AMD 患病率之间的关联。结果显示，AMD 晚期病人坚持地中海饮食模式有利于减缓疾病的进展。Merle 等[30]采用FFQ 结合地中海饮食评分标准对2 525 例AMD 病人的饮食情况进行评估，从而了解持续地中海饮食和遗传易感性与进展为晚期AMD 的关系。结果显示，地中海饮食评分高与进展为晚期老年性黄斑变性的风险降低相关。Zofia等[31]采用FFQ 与国际体力活动量表对330 例AMD 病人和121 名视觉健康者的饮食情况和身体活动进行评估，结果显示，富含绿色蔬菜、鱼和富含ω-3 的饮食，结合体育锻炼，可以延缓AMD 疾病的进展。然而，由于该问卷评估时间（30～40 min)较长，限制了其在临床实践中的广泛使用。

2.2 AMD 膳食调查简表（Short Dietary Questionnaire-AMD，SDQ-AMD） SDQ-AMD 由Tang 等[32]编制，用于评估AMD 病人最近1 周膳食摄入情况的量表。量表共36 个条目，包括食物摄入、饮食习惯、食物多样化和食品安全4 个维度。调查内容包括平均每天食用的食物(水果、蔬菜、水)或每周食用的食物(肉类、海鲜、豆类、坚果、鸡蛋)，其余食物按照每周消耗的次数(如面包、酒、脂肪和油)进行询问。选项包括“从不”“每月少于1 次”“每月1～3 次”“每周1 次”“每周2～4 次”“每周5 次或6 次”“每天1 次”“每天2 次或3 次”“每天4 次以上”共9 个。Hogg 等[29]进一步比较了SDQ-AMD 与FFQ 在筛查病人食物摄入情况的敏感性，结果显示FFQ 和SDQ-AMD 之 间 基 本 一 致，且SDQ-AMD 在AMD 病人饮食筛查中具有较好的敏感性和准确性。随后，该团队进一步将该量表用于评价基于电话随访的AMD 营养干预方案的有效性，从而进一步验证该量表的反应度。SDQ-AMD 较FFQ 显示更好的针对性且条目数量适当。

2.3 24 h 膳食回顾法 是快速获得个人膳食摄入量的一种最常见的评估方法。要求调查对象对前1 d 摄入的所有食物及饮料的种类和数量、进餐具体时间和地点进行回顾性描述，据此推算平均每人每天的营养素摄入量。24 h 膳食回顾法因测评时间短、对参与者文化程度要求不高、不依赖长期记忆且能获得较为清楚、可靠的膳食摄入情况等特点，广泛应用于临床实践中[33]。Kim 等[34]采用24 h 膳食回顾法调查发现，大量食用含有抗氧化剂营养物质的水果和蔬菜可能为减缓AMD 疾病发展提供一定的保护作用。Stevens 等[35]采用24 h 膳食回顾法调查了158 例AMD 病人和50 例非AMD 病人24 h 膳食摄入量。结果表明，在AMD 组中，男性和女性平均叶黄素/玉米黄素的摄入量均较低。大多数参与者没有摄入推荐量的膳食纤维、钙、维生素D 和维生素E，热量摄入量也低于同龄人的推荐摄入量。虽然有研究显示，24 h 膳食回顾与持续2～10 d 获得的膳食摄入数据之间没有明显差异[36]，但该方法能否准确测评常规的饮食摄入量有待进一步研究证明。

2.4 智能化营养评估工具 随着信息技术的发展和信息资源的开发共享，互联网技术已被应用于AMD疾病营养健康教育、风险评估、营养评价等多种形式的健康管理。部分学者采用信息辅助工具对AMD 病人营养干预进行监测和督导，从而评价病人营养状况和干预依从性。Ali 等[37]采用APP 对54 例AMD 病人每日饮食进行电子记录，记录时间至少2 个工作日和1 个周末，以此为基础计算各种营养素的摄入量并给出营养评估报告。结果显示，病人超过90%的营养素值都在指南协议范围内，从而证明APP 是评估与AMD 相关的营养摄入量的一个可行的替代方案。该研究也指出，该APP 由于界面设计缺点造成参与者负担过重，不利于远期干预使用。Hogg 等[29]在循证基础上结合饮食电子画册、营养师全程指导并辅以移动智能监测督导构建了“4A”营养干预方案，包括评估、最佳饮食行为建议、制定个人计目标和计划、干预后随访支持4个步骤，从而评估和促进AMD 病人的饮食健康行为的形成和干预依从性。

3 小结

AMD 目前尚无有效的治疗方法，营养干预作为一种成本低、便捷、适用性广泛的干预方式，其重要性和优越性日益增加。目前，虽有大量AMD 病人营养干预的研究，但研究质量各不相同，甚至存在不一致的结果，可能与研究对象的疾病类型、疾病分期、干预方式（制剂内容、剂量、频次、单独或联合补充）和干预持续时间等不同有关。因此，后续进行AMD 营养干预相关研究时，应注意以下几点：①干预制剂的类型和剂量应参考AREDS 2 期试验推荐剂量，即采用抗氧化维生素、叶黄素、玉米黄素和矿物质联合制剂，充分利用各种营养素的优点,弥补单一营养制剂作用的不足；②营养素补充不仅要考虑最佳剂量，还要考虑生物利用度，使其最大限度地发挥效力；③充分考虑病人的实际情况，如经济方面，因地制宜制定个性化营养干预策略；④结合现代化信息工具，如APP 辅助营养干预，对病人干预情况进行动态监督和指导，进一步提高病人干预依从性。随着AMD 患病率的持续增加，营养干预策略将逐步转向AMD 的预防，研究制定饮食策略以改善整体视觉健康状况，最终达到减少AMD 发病率的目的。