益气养阴祛瘀方改善气阴两虚型原发性干燥综合征患者疲劳症状机制探讨

张旭峰 蔡 妍 余 楷 王新昌

原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一种主要侵犯唾液腺和泪腺的常见风湿病，我国患病率为0.29%～0.77%[1]，多见于30～60 岁中老年女性。pSS 可能还伴随疲劳、关节疼痛、性功能障碍、睡眠障碍等症状，使得pSS 患者生活质量相较于正常人严重下降，给患者带来负担[2]。大约有70%的pSS 患者具有严重疲劳[3]，区别于一般的疲劳，pSS 患者的疲劳表现出持续性和波动性的特点[4]。有40%的患者选择疲劳而不是干燥症状，作为最需要改善的症状[5]，目前尚缺乏有效治疗药物[6]。益气养阴祛瘀方治疗干燥综合征患者疲劳症状疗效显著[7]。虽然已有研究表明了益气养阴祛瘀方在pSS 中的作用机制，但对单个症状改善没有深入细化的研究。本研究探讨该方对改善气阴两虚型pSS 患者疲劳症状的机制。

1 中医机制探讨

1.1 干燥综合征的中医认识 中医中并没有“干燥综合征”这一病名，但在古籍中并不乏对该病的相关论述，按其病因病机以及临床特点当属中医“燥痹”“燥证”“燥病”“燥毒”范畴。《素问·阴阳应象大论》有“燥胜则干”的记载，揭示了燥痹的致病特点；刘完素《素问·玄机原病式》提出“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”的观点，对燥痹的临床表现进行了描述，咽干口渴，目涩泪少，皮肤干燥等症均可属于燥痹；《类证治裁》有云“燥有外因、有内因……因于内者，精血夺而燥生”，提示燥痹的病因病机，究其根本是津液代谢失调，失于滋润濡养；《素问·阴阳应象大论》中有“燥者润之”“燥者濡之”的治疗方法，强调了“养阴”“滋阴”对于燥邪致病的治疗原则。

目前关于pSS 的病因病机和辨证分型尚无统一标准，通过仔细研究可以发现，虽然各个医家对于pSS 的学术思想认识各有不同，但总属虚证或实邪致津液生成不足或津液输布障碍的以阴津亏虚为主，夹杂燥、毒、瘀之邪的本虚标实之证。姜泉等[8]通过对79 例pSS 患者问卷调查发现，气阴两虚证型患者最多，在主要证候中占比52.6%。兼证方面，血瘀证占比30.8%，是pSS 患者主要的兼证。宣磊等[9]探讨pSS中医证型分类特点发现，单证型中，排在前3 位的分别为气虚证、阴虚证、血瘀证；复合证型中，阴虚血瘀证最多，气阴两虚证次之。宋威江等[10]回顾研究了pSS 中医证候分布规律，发现排在前3 位的证候要素为阴虚证、气虚证和血瘀证，从证候分布规律相关研究看，气阴两虚证和阴虚血瘀证最为常见。由此可见，气阴两虚是pSS 的基本病机，而瘀血是重要的病理产物和致病因素。

1.2 疲劳的中医认识 疲劳归属中医“虚劳”范畴，首见于《金匮要略》“血痹虚劳病脉证并治第六”，又称为虚损。虚者，即气血阴阳亏虚；损者，即五脏六腑损害。该病以气、血、阴、阳中单独或多种因素虚损为主要病机，以慢性虚弱性症状为主要表现。王蕾[11]在进行pSS 证候相关研究时发现，气阴两虚型患者疲劳的概率和严重程度明显高于其他证型。钱丹琪[12]研究发现，气阴两虚型患者的疲劳相较于阴虚湿热患者更加严重，在兼证中，血瘀证较热毒证在躯体和精神疲劳方面具有更高的得分趋势。张瑞[13]采用回顾性研究方法，总结了140 例中老年女性的证候特点、治法和用药规律，通过频数分析，将每一证型的全部症状进行汇总，并取频率大于10%的症状制成频数表。研究发现，在阴虚内热、气阴两虚、肝肾阴虚、阴虚湿阻、阴虚血瘀、阴虚湿热证型中只有气阴两虚证的主要证候包括疲劳。

1.3 益气养阴祛瘀方的组方依据 益气养阴祛瘀方由生地、麦冬、玄参、黄芪、丹参、益母草、石斛、白芍等八味药组成，方中生地性甘寒质润，归心、肝、肾经，可入心肝血分而清热凉血，入肾经而滋阴降火，又能养阴润燥，生津止渴。麦冬性微寒味甘、微苦，养阴生津，润肺止咳，广泛用于肺胃阴虚之津少口渴。玄参性寒味甘、苦、咸，具有清热凉血，滋阴泻火之功效，主治温邪入营，热病伤阴之证。三药均能增水行舟，合为君药既能滋阴凉血，又可流畅血脉之瘀滞。黄芪性温，味甘，入肺、脾经，可健脾补中、升阳举陷、益卫固表，为补气之要药。丹参性微寒、味苦，入心、肝经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功效。益母草性微寒、味辛、苦，可入肝、心包经，能活血祛瘀，利尿消肿，清热解毒，三者共为臣药。石斛性微寒、味甘淡，长于滋养胃阴，兼清胃热，又能滋养肾阴，兼降虚火。白芍性微寒、味酸、苦，能养血敛阴，柔肝止痛，二者共为佐药。上述诸药，相辅相成，共奏益气、养阴、祛瘀之功。

由此可见，pSS 患者疲劳的中医病机与疾病本身的基本病机“气阴两虚”密切相关，而益气养阴祛瘀方具有益气、养阴、祛瘀之效，以益气养阴祛瘀方治疗气阴两虚型pSS 相关性疲劳可谓方证相应。

2 西医机制探讨

2.1 疲劳产生机制 pSS 患者产生疲劳的具体机制尚不明确，但随着研究深入，可能与生物、心理和社会等方面有关，如炎症、睡眠障碍、内分泌系统紊乱等[14-16]，中枢神经系统也被认为与疲劳密切相关，由于免疫系统与大脑之间存在多条信号通路介导的双向联系，外周循环的炎性因子可以通过受体介导细胞转运，脑室周围器官血脑屏障渗漏等直接方式，或通过激活的血管内皮细胞及迷走神经等间接方式，活化大脑中的小胶质细胞，导致神经炎症产生，抑制神经递质的合成及释放，加快其摄取及分解[17]。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）已被证明能够通过抑制四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）从头合成途径从而抑制多巴胺的合成，由于在运动、动机、情绪、认知等行为中起重要作用，多巴胺合成的减少或多巴胺能神经元功能障碍被认为是多发性硬化症、抑郁症、精神分裂症等神经精神系统疾病中动机、认知和运动功能缺陷的重要原因[18]。

2.2 方药作用机制 麦冬中的活性成分主要包括甾体皂苷类、高异黄酮类、多糖类等，动物实验发现，麦冬提取物能够有效提高运动小鼠的耐力，不仅能减少肝脏中自由基的产生，提高抗氧化能力，还能降低血清尿素氮含量以及提高血红蛋白的水平[19-20]；运用电生理技术发现黄芪总皂苷能有效延长牛蛙骨骼肌T50%（骨骼肌收缩强度降到初始值50%的时间）的过程，骨骼肌的恢复率也随药物浓度的增加而增加。此外，可通过电压门控钙离子通道机制大幅上升坐骨神经动作电位幅度，增加坐骨神经干的兴奋程度[21]。玄参[22]、丹参[23]、益母草[24]、白芍[25]、石斛[26]等中药活性成分或提取物均有改善小鼠外周疲劳的作用。黄芪中的皂苷类、多糖类、黄酮类成分还显示出了较强的神经保护、再生作用，包括能够有效下调白细胞介素（interleukin，IL）-1β、-6、TNF-α 水平，抑制小胶质细胞活化和神经炎症产生；提高黑质纹状体区域的多巴胺含量，减少单胺氧化酶B（MAO-B）和邻苯二酚-O-甲基转移酶（COMT）引起的多巴胺降解，抑制神经炎症和氧化应激导致的多巴胺能神经元的凋亡，还可促进神经干细胞的增殖和向多巴胺能神经元的转化[27]。丹参酮ⅡA 可减轻帕金森病模型大鼠多巴胺能神经元的损伤，经丹参酮ⅡA 处理后，大鼠中脑黑质酪氨酸羟化酶表达升高，葡萄糖调节蛋白78（GRP78）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表达下降，作者认为丹参酮ⅡA 的神经保护作用可能与减弱内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）有关[28]。除此之外，丹参酮ⅡA 已被证明还可以通过Nrf2/ARE、JNK/p38MAPK 等信号通路对小鼠或大鼠的多巴胺能神经元起保护作用[29]。地黄苷D[30]、芍药苷[31]、石斛多糖和石斛碱[32]均有抑制神经炎症或神经细胞凋亡，起到神经保护的作用。虽然还未经验证，玄参-麦冬药对网络药理学分析显示，玄参-麦冬药对可通过多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸相关通路，以及抗氧化、促进神经细胞保护及再生等机制治疗焦虑症，深入研究该方对中枢疲劳的影响可能是有益的[33]。

3 总结

益气养阴祛瘀方的“益气”“养阴”对应了干燥综合征及疲劳的本质“气阴两虚”，并佐以“祛瘀”法消除重要病理产物和致病因素。益气养阴祛瘀方有改善外周疲劳或保护中枢神经元的作用，且部分可能通过调节炎症通路从而作用于中枢神经系统，在治疗pSS 同时改善疲劳症状。该方对改善气阴两虚型pSS 患者疲劳的疗效虽显著，但尚缺少数据支撑，有待临床研究及实验加以验证。