围绝经期综合征中医疗法的动物实验及临床研究进展

詹均毅 马 娴 傅 萍

围绝经期综合征（MPS）是指女性绝经前后因卵巢功能衰退、性激素不稳定导致的月经不调、自主神经功能失调及精神症状，甚者泌尿生殖、心血管及骨骼肌等多个系统功能紊乱[1]。该病在中医属“经断前后诸证”，症见烘热汗出、烦躁易怒、潮热面红、眩晕耳鸣、心悸失眠、腰背酸楚、面浮肢肿、皮肤蚁行样感、情志不宁等[2]。西医多采用激素替代疗法治疗MPS，但药物不良反应及副作用不能避免[3]，故针对MPS 中医疗法的探讨和研究一直是防治MPS 的重点。目前，MPS 中医疗法的动物实验研究和临床研究齐头并进，其研究成果以期用科学验证理论，以理论服务临床，对发展MPS 中医疗法起到关键性作用。本文将从这两方面对近几年来MPS 相关研究进行概述与总结。

1 实验研究

为研究MPS 发病机制与治疗机制，研究人员尝试通过不同的方法建立MPS 动物相关模型。目前MPS 动物模型的建立方法和评价体系日趋完善，研究者在此基础上，开展MPS 中医治疗有效性及作用机制研究，获得了重大突破。

1.1 卵巢去势模型

1.1.1 卵巢去势模型造模机制研究 Labrie 等[4]通过实验和文献研究发现，小鼠卵巢切除术（OVX）后，一系列由卵巢分泌的生殖激素含量降低，激素的中枢调节器也随之衰竭，从而导致小鼠进入类绝经期活动状态。夏先锋等[5]将C57BL/6 雌性小鼠卵巢摘除后，通过4 周的慢性不可预知温和应激法（OVXCUMS）[6]+睡眠剥夺，观察该模型的行为学和神经内分泌的变化发现，卵巢去势小鼠展现类绝经状态，行为学实验结果提示小鼠呈抑郁状态（P＜0.05），为围绝经期抗抑郁药物活性筛选提供重要依据。

1.1.2 卵巢去势模型实验应用研究 王琦等[7]在卵巢去势大鼠围绝经期模型的基础上实验研究发现，藏药二十五味鬼臼丸能选择性上调大鼠血清激素及其子宫组织雌激素受体β 的表达（P＜0.05），对雌激素受体α 无明显影响（P＞0.05），具有“选择性雌激素受体调节剂”作用。Zhang 等[8]采用OVX-CUMS 法建立围绝经期抑郁模型，通过动物行为学实验、生殖激素及激素受体水平检测，研究小柴胡汤的抗抑郁作用效果及作用机制。实验结果表明，小柴胡汤可显著改善OVX-CUMS 小鼠抑郁样行为（P＜0.05），小鼠的生殖激素水平恢复正常，并同步提升了色氨酸羟化酶2 和雌激素受体α 和β 在小鼠前额叶皮层和下丘脑的表达（P＜0.05）。

1.2 自然衰老模型

1.2.1 自然衰老模型造模机制研究 傅萍、马娴等[9-10]通过观察阴道脱落细胞、卵巢组织形态、生殖激素含量、下丘脑KNDy 及相关受体mRNA 的表达（P＜0.05），明确11～12 月龄ICR 小鼠围绝经期自然衰老模型能建立，且该模型小鼠更接近人类围绝经期的生理病理状态，更符合中医顺应自然理论。

1.2.2 自然衰老模型实验应用研究 马娴等[11]进一步研究发现，欢乐宁方能有效调节自然衰老模型小鼠的性激素水平（P＜0.05，P＜0.01），通过作用于KNDy 神经元，从而影响促性腺激素释放激素的分泌来调节下丘脑-垂体-卵巢轴（P＜0.05，P＜0.01）。白建民等[12]在研究阴阳气血双调复方对MPS 自然衰老模型大鼠卵巢形态学及血清性激素水平的影响时，发现该方对围绝经期大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的失衡状态亦有明显调节作用，能提高血清雌激素水平（P＜0.01），改善卵巢功能（P＜0.05），促进排卵。Shi 等[13]选取11 月龄自然衰老大鼠模型，研究了由黄芪、当归、淫羊藿组成的中药复方治疗MPS 的潜力。结果表明，该复方对雌激素失衡和神经递质紊乱具有正调控作用，并且能有效阻止生殖器官和骨骼系统的退化（P＜0.05）。

1.3 药物损伤卵巢功能模型

1.3.1 药物损伤卵巢功能模型造模机制研究 Pestana-Oliveira 等[14]发现，将小鼠长期暴露于化合物4-乙烯基环己烯二氧基化合物（VCD）[15]（15～30 d），可在保留类似围绝经期女性生理功能的前提下，通过逐步破坏原始和初级卵泡来加速卵巢功能衰竭，证明低剂量VCD 在不影响其他周围组织情况下可选择性破坏卵巢窦前小卵泡（P＜0.05）。张娟等[16]通过改变环磷酰胺用药浓度及时长，寻找最佳卵巢早衰动物模型，最后发现以50 mg/kg 剂量连续注射2 d 是建立环磷酰胺诱导家兔卵巢早衰模型最佳方式（P＜0.05）。适用于研究化疗引起的卵巢功能减退，对临床肿瘤治疗的副反应研究意义重大。

1.3.2 药物损伤卵巢功能模型实验应用研究 王吉菊等[17]采用VCD 腹腔注射诱导卵巢功能下降（DOR）大鼠模型，探讨养阴舒肝颗粒对该模型大鼠卵巢功能和细胞凋亡机制的影响，研究发现该颗粒剂能够提高模型Bcl-2 蛋白表达（P＜0.01），降低Bax、Caspase 系列蛋白表达（P＜0.01），进而抑制颗粒细胞过度凋亡，发挥良好的卵巢保护作用。朱芳芳等[18]通过环磷酰胺腹腔注射成功诱导DOR 小鼠模型，并发现麒麟丸可抑制该模型小鼠卵巢内过度自噬，通过抑制始基卵泡的过度激活，减少卵泡闭锁，提高血清抗苗勒氏管激素水平（P＜0.05，P＜0.01），保护卵巢储备功能。

1.4 自身免疫性模型

1.4.1 自身免疫性模型造模机制研究 王佩娟等[19]运用透明带多肽片段ZP3 免疫B6AF1 雌性小鼠，通过小鼠动情周期、卵巢组织形态学、抗透明带抗体免疫荧光和相关性激素的变化（P＜0.05，P＜0.01），成功建立免疫性卵巢早衰（POF）模型，为后续研究提供基础。

1.4.2 自身免疫性模型实验应用研究 朱玲等[20]研究发现，POF 模型小鼠病因与卵泡原位闭锁有关，证明左归丸能通过生长分化因子-9（GDF-9）/Smad2 信号转导通路对卵泡生长发育进行调节，从而增加卵泡GDF-9 蛋白表达（P＜0.05），发挥治疗POF 的作用。黄珊珊等[21]发现，POF 小鼠模型的卵巢组织转化生长因子-β1、PI3K、AKT1 蛋白表达明显降低，卵泡闭锁增多（P＜0.01），给予滋阴益气活血方治疗后，蛋白表达显著上升（P＜0.01），说明该方可通过影响相关蛋白的表达来改善卵巢功能。

2 临床研究

现代医家学者对MPS 相关中医文献进行了系统整理和研究[3]，对该病证型证候特点和用药规律进行总结和分析，以期实现MPS 中医辨证证候模型的规范化、标准化[22]。参考关于MPS 诊疗的最新国际中医临床实践指南[23]，专家学者对MPS 的中医辨证分型达成共识，综合考虑肝肾阴虚证、肾虚肝郁证、心肾不交证、脾肾阳虚证为MPS 的中医经典分型。

2.1 肝肾阴虚证 《叶氏女科证治》有言：“妇人四十六七岁，肝肾二经气血亏损”，所以肾虚，肾水不足，以至肝阴亏损[24]。临床主要表现为：易怒、潮热汗出、皮肤蚁行感、月经先期、头晕耳鸣、腰膝酸软、口干、眼涩、便秘，经少闭经，舌红少苔脉弦细数[22]。

权兴苗等[25]以自拟平肝补肾方联合常规治疗肝肾阴虚MPS 患者，发现患者血脂、性激素水平比常规治疗组指标改善明显，Kupperman 评分下降，安全性高（P＜0.05）。谢莹等[26]通过观察针刺结合督脉灸对肝肾阴虚型MPS 的治疗发现，针刺结合督脉灸法和激素替代疗法均能改善患者激素水平及改良Kupperman 量表评分（P＜0.05），而针刺结合督脉灸在血清激素水平及临床症状评分改善程度上均优于激素替代疗法。

2.2 肾虚肝郁证 《灵枢·天年》书：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄。”妇人在绝经期前后肾气虚，天癸将竭，化血乏源，则肾阴阳俱虚，又兼肝气衰败、肝失疏泻，气机失于调达，则易肾虚肝郁[27]。临床主要表现为：月经紊乱，烘热汗出，精神抑郁，胸闷叹息，烦躁易怒，睡眠不安，大便时干时溏，舌红，苔薄白或薄黄，脉沉弦或细弦[28]。

罗颂平教授[29]以定经汤加减治疗肾虚肝郁型绝经前后患者月经不调之症，使肝肾之气舒而精通，肝肾之经旺而水利，经水得以顺行（P＜0.05）。乔江教授[30]受《黄帝内经》“天有五音，人有五脏；天有六律，人有六腑”等经典启发，认为情志疗法在绝经前后诸证的治疗中起到十分重要的作用。因此在MPS 过程中尤其重视与患者的沟通交流，倡导患者注意情志调摄，并且运用中医行为疗法、五行音乐疗法缓解患者焦虑，改善患者睡眠质量，整体提高患者身心素质（P＜0.05）。

2.3 心肾不交证 妇女一生历经“经、孕、产、乳”以至阴血耗伤，绝经前后妇女又因肾气亏虚过甚，故常有肾阴不足无法上济于心，致心火亢盛、心肾不交。临床主要表现为：失眠、心悸、健忘、怔忡、头晕耳鸣、腰膝酸软、舌红少苔脉弦数[22]。

单亚娟[31]以针刺及穴位埋线配合天王补心丸治疗心肾不交型围绝经期失眠，结果提示该法对MPS失眠患者匹兹堡睡眠质量指数量表各项评分均有明显的改善作用，其诊疗效果优于艾司唑仑片（P<0.05）。闫妙娥等[32]选用龙骨牡蛎汤加味联合耳穴压豆治疗心肾不交型MPS，以期通过经络传导调整脏腑和人体内分泌系统，实验证明该治疗组总有效率明显高于对照组（P<0.05）。

2.4 脾肾阳虚证 刘完素有言：“天癸既绝，乃属太阴。”绝经前后妇女脾胃功能衰弱，气血生化失调乃至阴阳失调，因此健脾补肾，调理脾胃之气，兼顾他脏之机是治疗关键[33]。临床主要表现为月经紊乱，经色暗或淡红，时而烘热，时而畏寒，自汗盗汗，头晕耳鸣，失眠健忘，腰背冷痛，足跟痛，水肿便溏，小便频数，舌淡，苔白，脉沉细弱[23]。

韩月和卢苏[33]在滋肾清心方中加入健脾药，意在益肾健脾，该法能够有效改善患者MPS 临床症状，同时提高患者血清脱氢表雄酮浓度，以及淋巴细胞亚群中CD4、CD4/CD8 比值（P<0.05），通过生殖内分泌-免疫网络途径调节MPS 患者免疫功能，提高机体免疫力，预防远期并发症。徐月芳等[34]通过研究补中益气汤联合二仙汤加减治疗MPS 女性压力性尿失禁病例发现，补气升阳、温补脾肾、填精养血、调和冲任之法联合干预生活方式，同时配合盆底肌训练，能够明显改善患者临床症状及尿动力学参数（P<0.01），调节性激素水平（P<0.01），提高垂体腺苷酸环化酶激活肽和血管活性肠肽[35]含量（P<0.01），临床有效率高于对照组。

3 结语

现阶段，MPS 动物实验研究从模型建立、病因病机及治疗机制等各方面为MPS 中医疗法的临床运用提供基础支持。观察现有研究发现，绝大部分动物模型研究着力于病因、病理，能够与中医药治疗MPS临床辨证分型对应的动物实验研究并不多见。现有研究同样存在评价体系和疗效评估标准不完善等问题，对中医药治疗MPS 的实验研究发展依旧是一大亟待攻克的重点和难点。

中医临床治疗MPS 直接针对个体辨证论治，为患者量身定制最佳治疗方法，在治疗过程中不仅关注患者临床指标和症状，更着重于动态观察，从患者身心全方位多角度寻找病因，从根施治。中医疗法包括但不限于中药、中西医结合、针灸耳穴、艾灸推拿、足浴理疗，以及开展认知疗法、行为疗法和五行音乐疗法等，多样化、人性化的治疗方案在临床得到明显疗效体现。

综上概述，随着MPS 的中医疗法实验和临床研究深度和广度的拓展，两者之间的相互影响及促进，研究范围从单纯关注实验动物和临床病例的治疗方法、治疗有效性及各项激素内分泌指标的变化情况，逐渐向更微观、更具体的作用机制方向靠拢，中医药作用于MPS 相关疾病累及各大系统的靶向研究将会是未来的研究重点和热点，值得广大学者深入关注与思考。