安罗替尼单用及分别与免疫抑制剂和化疗药物联合应用治疗晚期肺癌对比观察

许佳佳，刘小兰，潘桢婕，马晓英，王健

郑州大学第二附属医院肿瘤内科，郑州450000

肺癌是全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤［1］。多数肺癌患者就诊时病情处于中晚期，放、化疗治疗效果差，二线治疗后肿瘤仍进一步转移或复发。安罗替尼是一类多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制肿瘤组织血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维生长因子受体（FGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、干细胞生长因子（c-Kit）等表达，抑制肿瘤新生血管生成，进而控制肿瘤的进展、复发及转移［2］。目前安罗替尼已用于非小细胞肺癌、软组织肉瘤、食管癌、胃肠癌和肾癌等肿瘤的治疗中［3-5］。多项研究［6-7］表明，安罗替尼能显著延长晚期肺癌患者的生存期。现有研究主要围绕安罗替尼单药治疗肺癌的疗效及安全性评价，而安罗替尼与免疫抑制剂、化疗药物联合应用治疗晚期肺癌效果是否更佳，目前相关研究较少。因此，我们分别采用安罗替尼、安罗替尼联合免疫治疗及安罗替尼联合化疗治疗了晚期肺癌患者53例，现收集其临床资料，比较安罗替尼联合不同治疗方案的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019 年1 月-2020 年5 月于郑州大学第二附属医院住院治疗的晚期肺癌患者53例。所有患者经组织病理学诊断为肺鳞癌或肺腺癌或小细胞肺癌，临床分期为Ⅲ或Ⅳ期，使用安罗替尼治疗前二线治疗失败。根据治疗方案不同分为单安罗替尼单药组19 例（单药组）、安罗替尼联合免疫治疗18 例（联合免疫治疗组）及安罗替尼联合化疗治疗16 例（联合化疗组）。单药组男13例、女6 例，年龄47～88（66.7 ± 10.9）岁，其中＜60岁者6 例（31.6%）、≥60 岁者13 例（68.4%）；肺鳞癌、腺癌、小细胞肺癌分别是5、7、7 例；有吸烟史10 例。联合免疫组男12 例、女6 例，年龄48～88岁（65.8 ± 11.3）岁，其中＜60 岁者7 例（38.9%）、≥60 岁者11 例（61.1%）；鳞癌、腺癌、小细胞肺癌分别是4、8、6 例；有吸烟史9 例。联合化疗组男14例，女2 例，年龄38～78（61.1 ± 12.2）岁，其中＜60岁者7 例（43.8%），≥60 岁者9 例（56.3%）；鳞癌、腺癌、小细胞肺癌分别是4、7、5 例；有吸烟史10例。三组患者年龄、性别比例等一般资料具有可比性。由于本研究属于回顾性研究，申请知情同意豁免。

1.2 三组治疗方法 ①安罗替尼单药组：口服安罗替尼胶囊12 mg/d，连续服药2 周后停药1 周，1 个治疗周期为21 d。如果患者无法耐受可将剂量减至10或8 mg/d，如患者仍无法耐受则停止治疗。②联合免疫组：安罗替尼使用方法与单药组一致，18 例患者中安罗替尼联合卡瑞利珠单抗治疗12例、联合信迪利单抗4 例、联合替雷利珠单抗1 例、联合度伐利尤单抗1 例。③联合化疗组：安罗替尼使用方法同单药组，16例患者中安罗替尼联合多西他赛2例、紫杉醇（白蛋白结合型）2 例、替吉奥2 例、吉西他滨2例、伊立替康+奈达铂2 例、依托泊苷+卡铂2 例、顺铂+培美曲塞2 例、多西他赛+表柔比星1 例、多西他赛+紫杉醇（白蛋白结合型）1 例。联合使用免疫治疗药物或化疗药物均根据晚期肺癌诊疗指南和临床实践要求给药。

1.3 疗效判定方法 三组患者均于治疗2 个周期（6 周）时进行疗效评价，测算三组疾病控制率（DCR）、客观有效率（ORR）、临床获益率（CBR）。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）对包括疾病进展（PD），疾病稳定（SD），部分缓解（PR）和完全缓解（CR）。DCR=［完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）］/治疗×100%，ORR=（CR+PR）/治疗例数×100%，CBR=（CR+PR+SD≥6 月例数）/治疗例数×100%。不良反应：观察并记录患者出现高血压、咯血、乏力、及其他（手足综合征、内分泌异常、消化道反应等）等不良反应情况。

1.4 随访方法 对患者进行电话定时随访（截止2021年5月），观察并记录三组无进展生存期（PFS），即患者接受治疗开始至再次出现肿瘤进展或死亡的时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。用Shapiro-Wilk 检验数据是否正态分布，符合正态分布的计量资料以表示，多个样本均数比较应用单因素方差分析；计数资料比较采用χ2检验；用Kaplan-Meier 法绘制晚期肺癌患者的PFS 生存曲线，Log-rank 进行差异显著性检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者疗效比较 53 例患者治疗后CR 1例、PR 6 例、SD 33 例、PD 13 例，总体DCR、ORR、CBR 分别为75.5%、13.2%、7.5%。单药组治疗后CR 0 例、PR 1 例、SD 14 例、PD 4 例、DCR 78.9%、ORR 5.3%、CBR 0%；联合免疫组治疗后CR 0 例、PR 4例、SD 9例、PD 5例、DCR 72.2%、ORR 22.2%、CBR 11.1%；联合化疗组治疗后CR 1 例、PR 1 例、SD 10 例、PD 4 例、DCR 75.0%、ORR 12.5%、CBR 12.5%。三组患者DCR、ORR、CBR间差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 三组患者不良反应比较 单药组11 例出现不良反应，其中乏力4例、高血压3例、咯血3例、其他7例；联合免疫组7例出现不良反应，其中乏力1例、高血压1例、其他7例；联合化疗组7例出现不良反应，其中乏力2 例、高血压3 例、咯血5 例、其他5 例。单药组、联合免疫组、联合化疗组不良反应发生率分别为57.9%、38.9%、43.8%，三组总不良反应发生率间差异无统计学意义（χ2=1.447；P＞0.05）。与安罗替尼联合免疫组比较，单药组、联合化疗组咯血发生率高（χ2=6.485；P均＜0.05）。

2.3 三组PFS 比较 单药组、联合免疫组、联合化疗组患者PFS 分别为（3.8 ± 1.4）、（5.6 ± 2.4）、（5.3±2.8）个月，与单药组比较，联合免疫组、联合化疗组患者PFS 长（P均＜0.05）。联合免疫组与联合化疗组PFS 间差异无统计学意义（P=0.687＞0.05）。

3 讨论

肺癌的病死率高居全国恶性肿瘤之首。化疗是治疗晚期肺癌的标准传统方案，然而其疗效处于平台期，不良反应也较严重，极大限制其临床的应用［5］。近年来分子靶向治疗、免疫治疗广泛发展，但其治疗效果较差，且可能导致严重不良反应。因此如何选择何种治疗方案是目前的研究热点，特别是对于二线或三线治疗失败的晚期肺癌患者。目前常用的治疗方法是单独使用抗血管生成药物或与其他药物联合使用。安罗替尼是我国自主研发的口服抗肿瘤血管生成药物，2018 年被中国食品和药物管理局（CFDA）批准应用于晚期肺癌的三线治疗［10-11］。然而，目前多数研究集中在评价安罗替尼疗效及安全性，对安罗替尼联合不同治疗方案之间的疗效差异探索较少。

本研究结果显示，安罗替尼联合治疗组的PFS大于安罗替尼单药组，提示安罗替尼联合方案用于晚期肺癌患者治疗比单药组更有优势。本研究中除1 例服用安罗替尼联合化疗的患者获得了较长的缓解期（PFS=12.5 个月）外，联合免疫组与联合化疗组PFS 无明显差异，考虑与纳入研究的病例数少有关。从临床疗效来看，3 组患者的DCR、ORR、CBR差异无统计学意义，可能为纳入病例数少有关；单药组治疗2 个周期后的ORR 5.3%，明显低于ZHOU等［16］研究报道的ORR 9.2%，联合免疫组及化疗组的ORR 分别为22.2%、12.5%，显著低于CHU 等［17］研究报道的ORR 77.3%、60.0%，推测可能的原因是本研究是回顾性研究，研究中患者的依存性相对较差，存在个体差异，且纳入的样本数量小。在ATLER0303 实验的亚组分析中显示安罗替尼显著延长鳞癌和腺癌患者的PFS 以及腺癌患者的OS，本研究中，我们利用Cox风险回归模型分析患者的PFS 与年龄、性别、病理类型、吸烟史等因素的关系，结果显示女性、有吸烟史是影响患者PFS 的危险因素，提示女性、吸烟是患者PFS 的危险因素，与病理类型无关，但其结果可能与纳入样本数量少且未随访到OS 有关。

安罗替尼临床应用的安全性评价方面，本研究与ATLER0303 研究结果基本一致，尚未发现新的非预期的不良反应。除单药组及联合化疗组咯血不良反应发生明显高于联合免疫组，其它不良反应发生情况无明显差别。本研究中患者的咯血症状均轻微，予止血对症处理或减少药物剂量后好转，无需停药。ATLER0303 研究发现盐酸安罗替尼组的主要3 级以上不良反应为高血压、手足皮肤反应、三酰甘油升高及蛋白尿［6］等。高血压是安罗替尼治疗最常出现的不良反应，且存在剂量依赖性，可能的作用机制为抑制一氧化氮（NO）等血管舒张因子合成，增加内皮素等血管收缩因子释放，增加活性氧，使内皮细胞受损，毛细血管稀疏等［18］，因此使用安罗替尼治疗的同时要密切关注患者血压水平。本研究中出现7 例高血压，其中3 名患者有高血压病史，4 名患者无高血压基础疾病，使用安罗替尼后血压有不同程度的升高，未达到3～4 级高血压，通过使用降压药物得到一定程度缓解，常用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药。由于安罗替尼主要由细胞色素P4503A 酶代谢，故慎用维拉帕米等CYP3A 酶抑制剂［14］。2 例出现手足皮肤反应者均为1～2 级不良反应，无需特别处理或局部使用润肤膏等对症治疗可缓解，继续服用安罗替尼治疗；若≥3 级，应考虑停药；其发生机制尚未完全清楚，可能由于TKIs 可以抑制VEGFR 和PDGFR 介导的血管修复功能，使其能力下降，日常活动时，受损的血管遭受压力损伤而产生［13-15］。出现1 例蛋白尿不良反应，停药及对症处理1 周后，安罗替尼减量至10 mg/d，复查蛋白尿结果阴性，继续维持10 mg/d 口服治疗。安罗替尼诱导蛋白尿的机制可能为抑制足细胞上的VEGF受体、诱导肾小球内皮细胞脱离和肥大从而导致肾小球血栓性微血管病等［13，15］。因此使用安罗替尼的患者，应定期监测蛋白尿，评估肾脏情况。3 例甲减不良反应，可能是因为TKIs 抑制了血管内皮生长因子，而血管内皮生长因子等存在于甲状腺上皮细胞内，参与甲状腺激素合成、保障甲状腺内毛细血管完整并维持甲状腺功能［12，19］，免疫抑制剂协同抑制甲状腺激素分泌，因此建议服用安罗替尼联合免疫治疗的患者规律监测甲状腺功能，加强患者用药指导。联合化疗组1 名患者出现3 级腹泻，积极给予止泻等对症治疗后未见明显好转而停药，但主要考虑为化疗所致的胃肠道反应。未观察到三酰甘油升高不良反应。

综上所述，与安罗替尼单药治疗比较，安罗替尼联合免疫治疗、安罗替尼联合化疗治疗晚期肺癌的效果较好，不良反应较少，可延长患者PFS。安罗替尼联合免疫治疗可明显降低咯血不良反应的发生。由于目前安罗替尼临床应用时间短，获得的样本量较小，且本研究未随访到OS，今后有待更大样本量、更长随访时间、更全面的多中心研究进一步证实。