妊娠相关静脉血栓栓塞症常见预测指标研究进展

张 娟，杨晓清

(1.南通大学医学院，南通 226006；2.南通大学附属医院妇产科，南通 226001)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是指血液在静脉内的异常凝固，导致血液回流障碍引起的一组疾病，主要包括下肢深静脉栓塞(deep vein thrombosis，DVT)和血栓从静脉壁凝块中脱落并到达肺动脉引起肺动脉堵塞而形成的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE是住院患者较常见的并发症，主要不良后果包括肺栓塞导致患者非预期突然死亡，远期还可因血管纤维化导致血栓形成后综合征和慢性肺动脉高压，严重影响患者生活质量，且造成巨大经济负担[1]。孕产妇因血容量增加、生理性高凝及增大子宫对盆腔血管的压迫等导致VTE发生率是同龄未孕妇女的4～5倍[2]。妊娠相关静脉血栓栓塞症(pregnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE)已成为发达国家孕产妇死亡的重要原因之一[3]。随着生育政策的放开，我国高龄、肥胖等孕产妇妊娠比例增加，VTE导致的孕产妇死亡占比亦逐渐增高。妊娠相关VTE机制不明，且由于妊娠、胎儿等因素，导致母体VTE相关指标范围值异于未孕状态，无法用常规VTE预测指标(如D-二聚体)进行衡量。因此，如何进一步寻找适用于早期预测妊娠相关VTE的标志物成为研究热点。本文将综述目前PA-VTE相关临床预测指标的研究进展，以期为广大基础研究及临床医务工作者提供参考。

1 D-二聚体

D-二聚体是临床上常用的检测凝血和纤溶系统的标志物，是纤维蛋白水解代谢时产生的降解产物，对早期排除VTE具有一定的临床价值。国内外相关研究发现，妊娠期及产褥期女性的D-二聚体水平高于正常人群[4]。李伟英等[5]通过回顾分析176例产妇的临床资料，发现血栓组产妇的血浆D-二聚体水平明显高于对照组。Van等[6]对498例临床疑似肺栓塞孕妇的研究发现，D-二聚体结合其他指标可排除妊娠期可疑PE。因孕产妇本身的高凝状态及纤溶系统的亢进，2021年中国专家共识[7]中不再推荐D-二聚体常规截断值作为孕产妇VTE筛查、诊断、预防或治疗的参考指标。虽然D-二聚体预测VTE的特异性较差，但如果数值明显升高，还需引起注意。D-二聚体在临床上仍有一定的参考价值，特别是采用调整后的D-二聚体值结合其他预测指标或临床评分规则，准确性大大提高[8-9]。

2 凝血功能

妊娠期血液处于高凝状态，表现为凝血因子增加，体内某些抗凝血成分(如蛋白S、蛋白C)活性降低，且随着孕周增加，纤溶作用逐渐降低，高凝状态加重。妊娠期凝血系统上述变化导致孕妇血液处于生理性高凝状态，凝血功能检查对PA-VTE有很好的预测与诊断价值[10-11]。朱秋昱等[10]对113例妊娠相关静脉血栓患者研究发现，当TT>16.95s、PT>11.15s、FIB>10.15mg/L，血栓发生风险明显升高，FIB截断值为10.15mg/L，预测孕产妇血栓栓塞AUC最大，AUC为0.845(0.791～0.898)，灵敏度、特异度分别为68.2%、93.8%。朱红丽等[11]结果显示，112例VTE高危剖宫产产妇的术前凝血功能比较无明显差异，术后预防性应用依诺肝素钠，VTE发生率降低，D-二聚体、FIB明显降低。孕期的高凝状态是预防产后出血的重要机制，异常凝血功能改变可导致静脉血栓性疾病发生。因此，凝血功能对妊娠期静脉血栓症预测及诊断具有重要意义。

3 血栓弹力图

血栓弹力图(TEG)是模拟血液凝固的动态变化(包括纤维蛋白的形成，溶解状态，血凝块的硬度、弹力度)指标，不仅能定性或定量分析血样低凝状态、正常凝血状态或高凝状态及溶解度，还能反映凝血全貌，包括凝血因子、血小板及纤维蛋白的作用。血栓弹力图检查项目主要包括凝血时间(R)值、血块动力(K)值、血块动力(Alpha)值、血块强度(MA)值、综合凝血指数(coagulation index，CI)。先前笔者团队已对正常妊娠期TEG参考值进行研究，得出孕期TEG的R值呈缩短趋势，CI值呈上升趋势[12]。薛轶乔等[13]对不同危险度孕妇的研究发现，重度危险孕妇TEG的R值、MA值、K值、Alpha值、CI值均低于中度、轻度患者，经小剂量阿司匹林抗凝治疗后，R值、MA值、K值、Alpha值、CI值较治疗前明显升高。抗凝治疗持续时间对部分参数也有影响，治疗30d后发生DVT患者的TEG各参数水平均明显低于非DVT患者，TGE各参数水平异常增加了高危妊娠孕妇DVT的发生风险，为临床预测发生DVT提供数据支持。石珍珍等[14]对100例妊娠期高血压疾病患者进行研究，发现凝血功能指标联合TEG参数检测可有效预测DVT发生。Mao等[15]对66例DVT患者和40例健康对照者研究发现，TEG显示DVT患者和对照组之间存在显著差异，且TEG在识别DVT和检测高凝状态方面比常规凝血检测更具有优势。TEG检测对预测、诊断PA-VTE的研究仍需大样本、多中心的深入研究。

4 血脂相关指标

妊娠期因母体自身消耗及供给胎儿生长发育，能量消耗增多，母体内的脂肪储存量需增多，肠道吸收脂肪量亦增多，导致孕期血脂较孕前增加近50%，升高的血脂被认为提高了血黏度，且增多的胆固醇易沉积于血管壁，可同时引起血管的炎症反应，导致血管壁损伤，引起血栓发生率升高[16]。研究已证实，肥胖是VTE的高危因素，随着体质量指数的增加，多伴有血脂异常，妊娠相关VTE风险增加[17]。对特定人群研究也指出血脂相关指标与VTE发生率之间的潜在关系，降脂药可在一定程度上降低VTE发生[18]。车荣华等[19]对582例疑似诊断肺栓塞产妇数据分析，确诊PE组的载脂蛋白B、总胆固醇明显高于非PE组，多因素回归分析，高载脂蛋白B、高总胆固醇是PE发生的独立危险因素。Morelli等[17]对纳入2234例首次静脉血栓形成患者和2873例对照研究发现，载脂蛋白B和载脂蛋A1水平降低与静脉血栓形成风险增加有关，呈剂量依赖性。也有研究表明，血脂水平不是VTE的重要危险因素[20]。目前国内外对血脂异常导致VTE的研究结果不一致，但孕产妇血脂指标异常仍需引起临床重视，其对PA-VTE的影响机制需更多临床数据进一步深入探讨与研究。

5 血常规相关指标

近年研究发现，静脉血栓的发生与炎症密切相关[21]。血常规是对白细胞、红细胞及血小板系统等相关指标进行分析，对疾病作出判断。对血常规内相关数据计算比值被认为是新的炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、血小板计数与淋巴细胞比值(PLR)及平均血小板体积(MPV)。Xue等[21]研究认为，NLR为VTE的发病和预后提供了有前景的预测能力，可独立预测APE发生，PLR对APE发病有一定的诊断价值，单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板相关指标与VTE有一定的临床关联。Farah等[22]对高度怀疑VTE患者血常规结果分析发现，VTE患者NLR、MPV均明显升高。近年来对于红细胞(RBC)在血栓形成中的作用研究报道认为，红细胞的定量和定性异常与临床血栓形成密切相关。RBC可通过改变血液黏度、直接与血管壁接触、增加血小板边缘化及与纤维蛋白原结合来促进血栓形成并增强血栓稳定性，血细胞比容和血红蛋白与诱发性VTE的长期风险增加相关[23]。妊娠期因生理性血液稀释，导致红细胞及血小板比容下降，异常增多的红细胞数及增高的血细胞比容可能对预测妊娠相关性血栓形成有一定的研究价值。但妊娠期及产褥早期血常规相关指标变化，可否用于早期预测孕产妇静脉血栓发生，目前暂无相关研究。本研究团队正致力于该方向的研究，希望能有更多的数据去阐明血常规相关指标的变化在预测妊娠相关静脉血栓的作用，为PA-VTE的发生、发展提供理论依据。

6 超声检查

超声检查具有无创、经济、可反复检查的优点，孕期检查更易被接受，随着技术进步，临床上用于诊断下肢静脉血栓栓塞。超声检查中的“暴风雪”征指血管内一种无明显轮廓、可缓慢回旋、漂移的烟雾样回声，属于血栓前状态，可预测血栓的发生。超声的敏感性及特异性均高，约98.7%PA-VTE是通过加压超声诊断的[24]。孙临华等[25]对疑似下肢DVT的200例产妇分析，共有82例存在静脉回流障碍，其中29例最终确诊为下肢DVT，诊断率达35.36%。外周静脉超声可准确、快速地评估静脉疾病，静脉血栓栓塞联合指南(2022)[26]亦指出，下肢静脉加压超声在很大程度上取代了静脉造影来诊断DVT，其对诊断近端血栓形成的敏感性超过90%，特异性约为95%。尽管超声对DVT的预测、诊断价值不断增大，但对小腿孤立性静脉血栓、下肢高度肿胀及盆腔内血栓诊断较困难，仍需临床结合其他血清及高危因素联合预测。

7 年龄和体质量指数

昆士兰卫生组织(QLD)、英国皇家妇产科学院(RCOG)、美国妇产科学院(ACOG)、加拿大妇产科医师协会(SOGC)等发布的指南都将高龄、肥胖作为PA-VTE的高危因素。2021年中国发布的专家共识[7]把年龄≥35周岁、BIM≥30.0kg/m2作为PA-VTE发生的危险因素。2020年对国内9家医院发生妊娠期或产褥期VTE的575例患者的临床资料分析显示，高龄占比27.7%，肥胖占比超过5%[27]。张凌等[28]对126例妊娠相关VTE研究发现，妊娠前危险因素中高龄占比最高，达24.60%。Butwick等[29]观察到孕前BMI与妊娠相关VTE之间存在强烈的正“剂量-反应”关系，且对于BIM≥40.0kg/m2的Ⅲ级肥胖孕产妇来说，妊娠期及产褥期发生VTE的风险上升到2.89倍和3.64倍。随着生育政策的放开，我国高龄和肥胖的孕产妇比例不断增加，高龄和肥胖的孕产妇应引起产科医师的高度关注，必要时可采取适当方法提前预防，降低发生妊娠相关VTE的风险。

综上所述，VTE的发病机制复杂，不同生物标志物在不同年龄、性别及生理、病理状态的人群中存在差异。妊娠相关VTE患者因孕期和产褥期生理性的变化，很多血液中标志物不同于正常未孕人群。因此，有待发现简易、经济、可靠的预测指标，减少血栓相关不良事件发生，指导临床、保障母婴安全。