宫颈缩短和自发性早产诊治进展*

山 蕾,彭 兰**

(1.南京医科大学姑苏学院,苏州 215000;2.苏州市立医院 南京医科大学附属苏州医院,苏州 215000)

早产是指孕28周但未满孕37周期间的分娩，是新生儿疾病和死亡的主要原因。早产最常见的新生儿并发症是新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)、神经系统损伤、坏死性小肠结肠炎、新生儿黄疸和感染[1]。评价国家和地区围产保健质量的关键指标是早产发生率[2]。WHO调查显示，184个国家中，早产率波动于5%～18%，我国的早产率>15%，早产总人数居全球第二，远超世界平均水平[3]。因此，防治早产在我国面临着巨大挑战。

早产是多种病理生理过程的共同结果，可分为自发性早产和医源性早产，自发性早产进一步分为胎膜完整早产(spontaneous preterm birth,SPTB)和胎膜早破早产(preterm premature rupture of membrane,PPROM)[4]。SPTB/PPROM最终都表现为解剖结构上宫颈管消失和扩张[5]，如这一过程发生在中期妊娠且处于无任何宫缩驱动情况下，一般考虑为宫颈机能不全。宫颈机能不全尚无诊断金标准，一般基于以下三方面作出诊断：既往早产病史、超声检查和体格检查[6]。单一以既往病史作为诊断依据并不充分，而阴道指检诊断宫颈扩张时一般已处于病程进展的中晚期。因此，孕16～24周经阴道超声测量宫颈长度最精确、可靠，孕34 周前通过阴道超声测量的宫颈长度≤25mm被认为是宫颈缩短[7]。有专家共识推荐，对于单胎妊娠和既往自发性早产史的无症状孕妇，应从孕 16周开始经阴道超声测量宫颈长度[8]。超声检查被认为是最明确的SPTB/PPROM的独立危险因素。

1 宫颈正常结构和早产时宫颈的病理生理改变

宫颈在孕期保持闭合，分娩开始后扩张，分娩后数分钟内伴随着宫缩宫颈内口关闭以达到止血目的。宫颈在整个妊娠期经历两个阶段的改变[9]：(1)受孕后在高孕激素和低雌激素的影响下宫颈软化，但进程缓慢；(2)分娩前数周或数天，胎儿垂体-肾上腺轴成熟，蜕膜活化和宫缩后出现宫颈扩张。目前关于宫颈重塑过程的研究十分有限。

宫颈的机械强度有赖于以下两方面[10]：结缔组织网状结构的种类和结构；组织的水合程度。正常分娩启动后，由于强有力的宫缩，结缔组织重新排列，网状结构支解而导致宫颈扩张，释放基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)，进一步降解结缔组织网状支架，和糖蛋白产生交互作用。组织中MMP水平水平上调与短宫颈和SPTB相关；出血可能启动凝血因子释放而形成血栓，增加了MMP表达，启动级联反应而导致宫颈扩张、宫缩或胎膜破裂[11]。

宫颈如何过早重塑而导致早产尚不明确。宫颈缩短或宫颈过早重塑往往是多因素、多机制的，其病因包括生化、物理、感染及社会压力等[12]。许多物理因素影响宫颈或羊膜，任何形式的子宫或羊膜囊过度膨胀(多胎妊娠或羊水过多)可诱发宫缩[12]；其他基础疾病，如母体胶原缺乏或结缔组织疾病，可导致宫颈机能不全发生[12]；宫颈损伤，包括妇科或产科操作，如宫颈环切，机械扩张宫颈，人工流产，既往分娩宫颈裂伤史，控制产科出血时的宫颈操作等，均可能损伤宫颈基质[12]。上述情况可通过改变宫颈内部结构和特性，从而发生宫颈缩短，导致 sPTB 或 PPROM发生。宫颈机能不全是孕中期复发性流产的主要原因，流产致患者反复刮宫可造成子宫下端宫腔粘连和sherman 综合征[13]。

2 治疗

自发性早产的防治策略着重于早期围产保健，以早期识别和处理早产的相关高危因素。已有专家达成共识，孕妇早产的潜在风险因素必须在受孕前或最迟在产前检查开始时确定，须特别关注可控制的风险因素，调整检查间隔，充分考虑早产的个体风险，以实施预防策略[8]。具体包括提倡患者生活方式和行为改变(着重饮食和锻炼)，补充钙、锌、鱼油和维生素 D 补充剂，营养教育，筛查生殖道感染并予以抗生素治疗，治疗孕妇牙周病等早产的干预措施。但各国均进行了充分有力的随机对照试验，早产率未显著下降[14-15]。美国的早产率自2006年起逐年下降，2011年降至3.4%[16]，这可能与其广泛使用孕激素和(或)宫颈环扎相关。

2.1 宫颈环扎 宫颈环扎(cervical cerclage)是目前治疗宫颈机能不全的唯一有效的外科治疗手段[17]，其通过提供足够的机械支持来保证宫颈强度，有利于宫颈机能不全患者维持妊娠。宫颈环扎术的手术方式可分为经腹腔和经阴道环扎两大类。经腹环扎(包括开腹和腹腔镜下)多用于患者宫颈解剖条件不佳，难以实施经阴环扎或经阴环扎失败者[13]。经阴道宫颈环扎是临床上施行宫颈环扎术最主要手术途径。阴道宫颈环扎的手术方式主要为McDonald法和Shirodkar 法。Shirodkar术式又称高位环扎，一般用于宫颈长度偏短，无法实施McDonald术的孕妇，需切开阴道黏膜上推膀胱和直肠，保证环扎位置接近宫颈内口水平。其优点是环扎线位于黏膜下减少缝线移位的发生，甚至可保留至分娩后。其缺点是手术难度高创伤大，并发症多，恢复时间长。MacDonald术式由Shirodkar术式改良而来，目前MacDonald术式是临床最常用的宫颈环扎术式[17]，其易于操作且有效，无需切开宫颈阴道黏膜，出血少创伤小，一般在孕36～37周拆线，拆线到分娩间隔时间平均2周[17]。基于骨盆条件，分娩方式可根据孕妇有无再妊娠要求，选择择期剖宫产或拆线后阴道分娩。McDonald 和Shirodkar术式的妊娠结局比较，暂无定论。关于具体手术方案,如宫颈环扎不同的缝合类型(一道环扎和两道环扎)，线结位置(12点和6点)， 以及环扎术前预处理[行羊膜腔穿刺和羊水检测以排除感染和(或)炎症，围手术期抑制宫缩和抗生素治疗]等，尚未显示显著差异[18]。

目前2022年RCOG推荐宫颈环扎用于有早产史(孕34周前)或阴道超声提示宫颈缩短(25mm)的孕24周前的单胎孕妇[19]，手术指征由基于病史、体格检查、超声检查确定，不同的手术指征施行手术时机也不同。针对具有宫颈环扎的典型病史(排除临产及胎盘早剥，3次及以上无痛性宫颈扩张相关的中孕期胎儿丢失史)的孕妇在孕11～14周施行预防性环扎；针对中孕期体格检查或超声检查发现宫颈扩张>1～2cm(排除分娩发动和胎盘早剥可能)的孕妇施行紧急环扎；针对超声检查发现宫颈长度小于25mm伴或不伴有漏斗形成可行治疗性宫颈环扎术[19]。对于具有宫颈机能不全高危因素的女性，包括：既往早产或妊娠中期流产史(妊娠 16～34 周)、既往胎膜早破史、既往施行环扎术手术史、子宫畸形、宫腔粘连、宫颈手术史。RCOG推荐对宫颈机能不全的高危女性在孕12周进行筛查，并在孕16～24 周之间每 2～4周进行一次超声宫颈长度测量作为二次筛查测试[19]。

许多研究对不同时机的宫颈环扎术疗效进行比较，Liu等[20]研究表明，行预防性颈环扎术孕妇的术后分娩孕周优于行治疗性环扎术的孕妇。研究表明[21]，紧急宫颈环扎术对于已出现胎膜凸出并且宫颈内口扩张> 4cm的孕妇疗效欠佳，可出现局部胎膜早破、环扎失败以及感染风险高。明确宫颈环扎手术指征和决定手术时机的前提是筛选宫颈环扎术的适用人群。

环扎术后发生胎膜早破(premature rupture of membranes,PROM)，如存在绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、早产临产等征象，需及时移除环扎线；对于未见上述临床征象的患者，移除环扎线的最佳时机仍无定论。立即移除环扎线会降低母儿感染的发生但同时增加早产的风险，保留环扎线则相反。部分学者认为，宫颈环扎后胎膜早破孕妇，可在完成一疗程的糖皮质激素治疗后再进行拆线[22]。2022年RCOG指南推荐在孕24～34 周之间发生 PPROM 且无感染或早产证据的女性中，可考虑延迟 48h去除环扎，不推荐延迟拆线直到临产或有分娩指征，会增加母胎败血症的风险[19]。对于环扎术后胎膜早破患者，应个体化对待，保留环扎可能是有益的，但应密切监测患者的相关感染指标(如白细胞基数、C反应蛋白等)和临床征象。环扎后胎膜早破患者的处理需进一步的前瞻性随机对照研究来评估。

双胎妊娠孕妇宫腔压力过大，发生宫颈提前缩短的风险更高。解珺淑等[23]对比环扎与未环扎双胎妊娠患者的妊娠结局，环扎组的足月分娩率均低于非环扎组，宫颈长度小于 2.5cm的双胎妊娠患者中环扎组足月分娩率更低。Cilingir 等[24]研究结论则是宫颈环扎术可延长孕中期 CL<15mm的双胎妊娠孕周6 周左右。目前国内外对双胎妊娠进行宫颈环扎术的疗效存在争议，环扎手术可能有利于双胎妊娠宫颈长度<15 mm者需更多的1级证据来验证。

2.2 孕激素治疗 孕激素主要在胎儿-母体界面发挥作用，一方面抑制子宫肌层收缩可维持子宫静息状态，另一方面抑制炎症反应和T 淋巴细胞介导的组织反应可防止胎盘外泌体发生细胞凋亡[25]，预防未足月胎膜早破，进而预防早产。目前建议对有早产高风险的妇女使用孕激素。根据 2020 年的一项大型研究[26]，建议有自发性早产史的单胎妊娠孕妇，从孕 16～20 周开始至孕36 周每日阴塞孕激素(90mg阴道凝胶或200mg微粉化阴道软胶囊)或从孕 16～20 周开始至孕 36 周每周肌肉注射己酸 17-羟孕酮 250mg。目前关于孕激素治疗对早产风险、早产率的影响以及实施这些建议对婴儿长期影响的证据仍然没有定论。有证据显示，孕激素治疗宫颈缩短(≤25mm)有效[27]。另研究显示，早产的高危人群中孕激素与宫颈环扎功效相似，而在低危人群中甚至优于宫颈环扎[28]。2020年 一项研究指出[29]，使用孕激素可将长度缩短的单胎妊娠的早产风险降低一半，阴道孕激素治疗还可降低新生儿呼吸窘迫综合征风险、低出生体重和新生儿重症监护病房入院率。因此，2020版 SOGC 临床实践指南指出有SPB高危因素(早产史或宫颈长度≤25mm)单胎或双胎妊娠 (或多胎妊娠)孕妇，使用阴道孕酮可降低SPB 发生风险并改善妊娠母儿结局[30]。2021年ACOG提示推荐阴道孕酮可作为宫颈环扎术替代治疗方案[31]。但2022年RCOG不建议在宫颈环扎术后使用黄体酮保胎治疗[19]。

2.3 子宫托 子宫托可用于妊娠期和非妊娠期妇女的盆腔脏器脱垂,子宫托可通过改变子宫颈角来支持子宫颈闭合，从而减轻子宫颈内口的压力[32]。现许多研究证明，在宫颈缩短孕妇中使用子宫托并不具有整体效益。2021年FIGO提出目前没有足够的证据表明子宫托应作为预防早产的标准治疗方法[33]。2021年SOGC发布的子宫托应用指南中并未提及可以使用子宫托来预防早产的发生[34]。目前对于复发性早产高危人群或宫颈缩短的孕妇中并不常规推荐在妊娠期使用子宫托。

关于在早产高危人群中用上述三种方法以预防早产，Alfirevic等[35]使用3个独立队列研究进行比较，包括243例早产高危妇女采用宫颈患者、阴道孕激素和子宫托，这3种方法的妊娠结局较为相似。Conde-Agudelo等[36]分析宫颈环扎术和阴道孕激素防治早产的效果，结果显示这两种干预措施都显著降低了孕32周前的早产率和复合围产期发病率。因此，对于有PTB病史和宫颈缩短的患者预防PTB，任何一种治疗方法都是合理的，均有证据支持，产科医师可考虑患者的偏好、成本、舒适性或其他因素作出决定，如阴道黄体酮给药需患者依从性，宫颈环扎的放置需麻醉和手术，存在手术并发症(如出血、胎膜破裂)可能。

3 总结

早产是重大的全球公共问题，探索预防早产的有效措施是产科工作者面临的巨大挑战。PTB史和宫颈缩短被认为是自发性早产的独立危险因素。早产(SPTB/PPROM)和宫颈过早重塑的病理生理机制复杂，在临床上难以对未知的潜在病理生理变化及时察觉并有效干预。因此，目前治疗宫颈缩短和预防自发性早产的关键是改善解剖结构异常。现针对宫颈缩短的治疗和早产的预防手段呈多样化发展，如宫颈环扎、孕激素的使用及子宫托等。有效治疗宫颈缩短将是预防自发性早产的未来重点。