子宫癌肉瘤研究进展

张 茁，许文静，任晓楠，卢士燕

(河北医科大学第二医院妇产科，石家庄 050000)

子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcoma,UCS)又称恶性混合性中胚层肿瘤(malignant mixed mesodermal tumor)或恶性米勒管混合瘤(malignant mixed Mullerian tumor,MMMT)，是一种化生性癌，不同于其他子宫肉瘤[1]，其发病机制尚未完全明确。UCS的文献报道多集中于临床病理方面，有关影像学表现的报道较少。其治疗方法是以手术为主联合辅助治疗的综合治疗[2]，但最佳治疗管理方案尚未统一，一些新型治疗方法也在研究过程中。

1 流行病学和危险因素

UCS仅占子宫恶性肿瘤的5%，全世界年发病率为0.0005%～0.0033%[3]，死亡率达15%以上，Ⅰ期患者5年生存率低于50%，局部晚期和有转移患者5年生存率低于30%[1,4]。UCS更常见于非裔美国人且更易发展为晚期，导致这种种族比例失调的原因与社会经济差异密切相关[5]。我国UCS多发生于50～60岁，中位发病年龄为55岁[6]。

UCS发病的高危因素包括肥胖、吸烟、高龄、未产妇、应用外源性雌激素、他莫昔芬和盆腔放疗等。其中，选择性雌激素受体调节剂对子宫内膜有弱雌激素样效应，已证实子宫内膜癌的高危组织学变异与他莫昔芬有关[7]，但目前还没有研究表明他莫昔芬会直接引起子宫内膜癌变或促进已有的癌变组织加速生长。

2 发病机制

UCS是由恶性的上皮细胞和间充质细胞/肉瘤样肿瘤细胞组成的双相肿瘤，其间质部分保留上皮成分的特征，表现出典型的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)基因表达谱[4,8]。目前UCS的起源仍存争议，主要包括：(1)多克隆起源学说，即UCS由上皮和间质细胞分化而来，起源于两个完全不同的恶性细胞群；(2)单克隆起源学说，即UCS中肉瘤成分由癌成分衍生而来；(3)联合学说，即UCS起源于上皮多能干细胞，在增殖过程中向上皮和间质不同方向分化[6]。单克隆起源学说正逐渐取代联合学说，并分为同源组和异源组，异源肉瘤比同源肉瘤具有更高的EMT特征[9]，EMT在UCS肉瘤性去分化的发病机制中起着关键作用。

3 病理组织学和分子学特征

UCS的癌组织多数只有一种上皮成分，最常见的是低分化浆液性腺癌；其肉瘤成分多数也是单一的，最常见的是同源高级别间质肉瘤。一项多中心研究[10]对1192例UCS患者进行了病理组织学检查，发现近40%的患者以肉瘤成分占优势，肉瘤含量与低生存率独立相关，异源和同源肉瘤的生存率无显著差异。其中，发病率最高的是伴有非显性同源肉瘤的高级别癌，生存率最低的是伴有异源肉瘤的高级别癌。

Karpathiou等[11]采用免疫组化分析37例妇科癌肉瘤(包括22例UCS)患者肿瘤样本中CD3、PD-L1和CTLA-4的表达，发现多数样本存在明显的T淋巴细胞反应，少数存在CTLA-4表达，但未检测到PD-L1。而Gulec等[12]发现有25%的UCS能检测到PD-1和PD-L1。因此，需更多相关研究明确结论。

从分子角度来看，UCS的突变特征并不明确，UCS癌性和肉瘤性成分的基因突变特征可能一致[13-15]。UCS常见的体细胞突变包括TP53、FBXW7、PTEN、PIK3CA和ARID1A。其中，TP53突变率为62%～91%[13，16]，多数UCS的基因改变存在TP53缺陷，TP53的错配修复缺陷(dMMR)促进了UCS的发展。研究发现，与子宫内膜癌比较，UCS中TP53和FBXW7突变更频繁，这些突变在UCS的发展中有协同作用[17]。Segura等[7]发现，6.2%的UCS患者存在dMMR，并且存在dMMR患者的年龄大于不存在dMMR者，这与PTEN缺失有关，而PTEN的突变率为18%～48%[8，13，16]。Cherniack等[8，13]通过分析PI3激酶(PI3K)通路基因，发现有35%的样本存在PIK3CA改变，11%的样本存在PIK3R1改变。此外，Fantappiè等[18]发现，UCS患者外周血分离的循环游离DNA中存在αPI3K催化亚单位的E545A突变，这表明该技术在预后和(或)预测方面存在一定的潜在价值。

Gotoh等[13]利用基因测序技术将UCS分为四个亚型：POLE基因突变型(POLE-ultramutated)、微卫星不稳定超突变型(MSI-H)、低拷贝数型(CN-L)和高拷贝数型(CN-H)，其中最常见的亚型是CN-H(53.2%)。表明UCS可能是MSI/POLE子宫内膜样癌最终发展的表现。UCS的突变谱具有相当高的异质性[8,10,13]，因此对UCS组织学类型突变特征的进一步研究可能为其靶向治疗提供新的思路。

4 临床表现

UCS常缺乏典型的临床表现，主要症状包括异常子宫出血、阴道排液、子宫迅速增大、腹胀和下腹痛等，发病较为隐匿，30%～40%的UCS患者在确诊时已出现淋巴结转移，约10%的患者伴有内脏转移，以肺部转移最多见。多数UCS病变表现为腔内巨大肿块，部分表现为小息肉样病变或子宫内膜增厚，常伴有肺、腹膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移。肉瘤成分通常在局部区域扩散到邻近组织，15%～24%阴道、宫颈间质或附件的转移为肉瘤；癌成分常出现在远处转移部位，67%～85%盆腔/主动脉旁淋巴结或大网膜的转移为癌[10]。

5 影像学特征

影像学检查有助于判断UCS病变的位置、大小、与周围组织关系等，有助于手术方案的制定，但不作为诊断及分期的依据，无法完全准确地判断子宫外有无侵袭和转移。

彩色多普勒超声最常用于发现病变，可动态观察血流改变。当子宫内膜病变较小时，超声显示与正常子宫内膜基本没有区别；当病变弥漫性生长时，显示子宫内膜不均匀和(或)增厚；当病变局灶性生长时，显示宫腔内高回声占位，可向肌层浸润或颈管延伸，多伴有丰富的血流信号。

UCS的CT平扫呈等低密度，T1WI呈等低信号，T2WI呈高信号，病灶内有时可见血管流空信号。早期UCS的增强CT可见明显强化区域，静脉期及延迟期呈持续延迟强化，与子宫肌层的强化曲线及程度相似，这种强化方式反映了UCS内间质成分血供丰富的特点[19]。

MRI比CT具有更高的软组织分辨率，能清晰显示子宫内膜、肌层和间质的边界，在检测是否存在肌层侵犯方面具有优势。多数UCS的MRI为边界不清、密度不均的成像，T1WI呈现低或等信号，T2WI呈现高或混合信号，其不均质的高信号提示肿瘤内出血或坏死。UCS以上皮成份为主时强化程度低，反之强化程度高。病灶实性部分的DWI常呈现不均匀、轻度增强的高信号，术前DWI可用于评估UCS患者子宫深部肌层或宫颈间质的侵犯情况[19]。因此，MRI被认为是发现病变后的一线影像学辅助检查方式。

PET-CT在检测原发性UCS病变方面具有较高的敏感性和准确性，可与MRI相当其诊断腹膜后淋巴结转移的灵敏度优于MRI，对诊断非结节性子宫外转移的灵敏度达100%[20]，因此可用于不明确宫外有无转移和疾病复发的检测。但因其灵敏性太高，无法发现不能聚集氟代脱氧葡萄糖(FDG)的癌细胞，存在着误诊的可能。

6 治疗

UCS的治疗是以手术为主联合辅助治疗的综合治疗，目前有关手术淋巴结清扫的必要性及价值存在争议。有研究建议，Ⅰ～Ⅲ期患者行全子宫切除+双侧附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫+大网膜切除术，有手术机会的Ⅳ期患者应行肿瘤细胞减灭术[21]。Menczer等[22]表明，清扫盆腔及腹主动脉旁淋巴结有利于早期患者的准确分期，而晚期淋巴结转移率高达72.7%，清扫淋巴结可能提高患者的生存率。但也有研究认为不清扫淋巴结不仅减少了手术创伤及术后并发症的发生，而且有助于协同术后的辅助治疗提高生存率[4]。

辅助治疗包括放疗(radiation therapy,RT)、化疗(chemotherapy,CHT)和放化疗(radiation and chemotherapy,RCT)，是UCS初次手术治疗后的重要后续治疗[9]。目前已有一些小规模的回顾性研究评估了辅助治疗在改善UCS患者预后方面的疗效，但还没有大型随机对照试验对UCS的辅助治疗方法的疗效进行比较，此外由于UCS的罕见性及侵袭性，很难进行相关的前瞻性研究。

放疗在UCS治疗中的价值存在争议，一项基于SEER数据的研究[23]评估了1819例UCS患者，其中667例(37%)接受RT患者的死亡风险降低了21%，但对淋巴结阴性患者的生存率影响甚微。Demaria等[24]发现，RT能抑制远处肿瘤的生长，这与2～5 Gy的辐射剂量能增强免疫细胞因子的广泛释放有关。几项小型回顾性研究和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)妇科癌症组的一项前瞻性研究均表明RT能控制局部复发[4,25]，但无OS差异[25]。Brown等[26]发现，尽管RT能降低局部复发率，但多数患者仍有盆腔外的复发，且局部和远处的复发率仍很高，生存率也未得到改善。尽管目前没有足够的证据证明RT能够提高生存率，但RT仍可能在减少UCS远处转移方面提供潜在益处[27]。

目前已有多项研究证明化疗能够显著降低UCS局部和远处复发的风险并改善生存期[28]。2020版美国国立综合癌症网络(NCCN)建议早期UCS患者应进行CHT，首选卡铂联合紫杉醇方案[29]。Pectasides等[30]认为卡铂联合紫杉醇加或不加多柔比星脂质体的方案对晚期(Ⅲ或Ⅳ期)、持续性、复发性、既往未接受化疗的UCS患者具有有效性，其毒性程度也在可接受范围内。也有研究认为以异环磷酰胺为基础联合顺铂或紫杉醇化疗是一种有益的辅助治疗方案，但由于其有效性和安全性不确定，该方案仍存在争议[30]。Maheshwari等[31]发现对于Ⅲ期UCS患者而言，三联用药(紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂，TIP)比双联用药(紫杉醇、卡铂，TC)在无病生存期(DFS)方面有优势，但TIP化疗组有54.5%的患者出现3级和4级毒性，而TC化疗组仅有13.3%(P=0.012)。

多项研究证实与术后未接受辅助治疗的患者相比，接受CHT和RCT的患者的无进展生存率和5年总生存率均得到提高[32]，RCT比CHT更显著地改善了IB-IV期、伴有淋巴血管间隙侵犯、淋巴结转移和附件转移的UCS患者的预后[33]。Versluis等[34]发现特别是当手术切除的淋巴结≥10个且有淋巴结呈阳性时，术后RCT与RT/CHT相比可能会进一步提高生存率。因此，可以看出RCT对UCS的预后有利，但鉴于数据的缺乏，RCT方案的选择以及两者的使用顺序和方法仍存在争议，有待进一步研究得出最佳方案。

目前新型靶向药物正处于探索性研究阶段，包括酪氨酸激酶抑制剂、HER-2靶向药物和免疫检查点抑制剂(ICIs)等。其中，伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在治疗持续性或复发性UCS方面有一定的疗效；索拉非尼是一种活性多激酶抑制剂，可抑制多种细胞内和细胞表面激酶，同时抑制肿瘤细胞增殖的肿瘤血管生成，具有双重抗肿瘤作用，对治疗晚期UCS有一定的疗效；帕唑帕尼也是一种多激酶抑制剂，能够干扰顽固肿瘤存活和生长所需生成的新血管，靶向作用于血管内皮生长因子受体，可作为晚期UCS患者的二、三线药物，但其疗效有待进一步评估。有研究发现HER-2在UCS中存在过度表达[35]，且扩增率高达18%[36]，曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单抗，是第一个以HER-2为靶点的药物，它可与HER-2细胞外区域结合，具有高度亲和力和特异性，通过阻断HER-2而产生抗肿瘤作用。Nicoletti等[37]发现曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(T-DM1)能够比曲妥珠单抗更大程度地抑制肿瘤细胞增殖。Menderes等[38]进一步发现SYD985是一种基于多卡霉素的HER-2靶向抗体-药物结合物，在体外和体内对子宫和卵巢癌肉瘤的治疗效果比T-DM1更强。尽管已有研究显示ICIs对具有高突变和/或PD-L1过表达的UCS的治疗存在潜在有效性，但目前相关文献报道较少。此外，尽管雌、孕激素受体在UCS中表达，但关于UCS激素治疗的现有证据也不足。因此，需要更多的研究来明确新型治疗药物的安全性及有效性。

综上所述，UCS是一种罕见且预后不良的妇科双相恶性肿瘤。目前单克隆起源学说最为可信，通过解决UCS的克隆起源，将能够更好地理解其转移模式和制定靶向治疗方案，并且UCS的优势肿瘤因子与预后关系密切。尽管影像学检查不作为UCS诊断及分期的依据，但能够帮助临床医生评估病情和制定手术方案。目前手术仍是UCS最主要的治疗方法，而术后辅助治疗的最佳方案尚未达成共识。新型的治疗药物正处于探索性研究阶段，需要更多前瞻性的研究才能明确其安全性及有效性。