根治性子宫切除术前宫颈锥切对早期宫颈癌患者预后影响研究进展*

汤怀鹏，冉启玉，周佳玲，徐 静

(1.济宁医学院临床医学院，济宁 272000；2.济宁医学院附属医院妇科，济宁 272000)

宫颈癌(cervical cancer，CC)是世界第二大最常见妇科恶性肿瘤[1]。2020年全球估计有604127例新病例和341831例死亡病例[2]。2016年我国宫颈癌新增病例约119300例，发病率约17.69/1000000，死亡病例约37200例，死亡率约5.52/1000000，其发病率、死亡率均居妇科恶性肿瘤首位。预计2022年我国宫颈癌新增病例约111820例，死亡病例约61579例[3]。根治性子宫切除术(radical hysterectomy，RH)加盆腔淋巴结清扫是早期宫颈癌(early-stage cervical cancer，ECC)患者治疗的基本术式。对于早期宫颈癌患者，可行开腹或微创(传统腹腔镜或机器人辅助腹腔镜手术)根治性子宫切除术[4]。与开腹手术相比，微创手术具有术中出血少、住院时间短、术后并发症发生率低等明显优势[5-7]。但LACC(laparoscopic approach to cervical cancer)试验研究发现，应用微创手术治疗早期宫颈癌患者，在复发和生存方面效果较差[8]。近期有相关研究发现，术前宫颈锥切能提高早期宫颈癌根治术患者术后的生存率并减少复发，可起到改善预后的作用，本文现对相关研究综述如下。

1 宫颈锥切术对早期宫颈癌术后复发的影响

1.1 开腹手术 Kim等[9]研究中纳入了Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者578例，其中246例接受开腹手术，332例接受微创手术。接受开腹手术的患者经1∶1倾向评分匹配后，锥切与非锥切患者各48例，中位随访时间为66.5个月，复发8例(8.3%)，死亡2例(2.1%)，锥切组和非锥切组患者的盆腔复发、淋巴结复发、远处复发的发生率无明显差异(P均>0.999)，两组患者均未发生腹腔内复发。

1.2 微创手术 Casarin等[10]研究中纳入428例Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期肿瘤直径≤4cm(FIGO 2009分期)接受微创手术的宫颈癌患者，术前宫颈锥切的患者180例。中位随访时间56个月，共复发54例(12.6%)，其中术前锥切患者11例(20.4%)复发，未锥切患者43例(79.6%)复发。多因素分析显示，术前锥切术降低了复发风险(OR=0.32，95%CI为0.11～0.90，P=0.03)。Casarin等[11]研究中纳入186例Ia～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)接受微创手术的宫颈癌患者，其中93例术前行宫颈锥切。中位随访时间37.9个月，共16例复发，术前由宫颈锥切确诊的患者复发率明显低于宫颈活检患者[1/93(1.1%) vs 15/93(16.1%)，P<0.001]，Ⅰb1期患者中宫颈锥切术的复发率也明显低于宫颈活检(1.8% vs 17.2%，P=0.004)。Kim等[9]研究在接受微创手术的患者中进行1∶1倾向评分匹配后，锥切与非锥切患者各96例。中位随访时间57.9个月，29例(15.1%)复发，7例(3.6%)死亡。锥切组盆腔复发率显著低于非锥切组(5.2% vs 14.6%，P=0.030)，但两组淋巴结复发率(P=0.211)、腹腔复发率(P=0.497)和远处复发率(P=0.444)无明显差异。

1.3 总人群分析 Uppal等[12]研究纳入815例Ⅰa1～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者，其中开腹组255例(29.1%)，微创组560例(70.9%)。开腹组患者中位随访时间44.52个月，19例(7.5%)复发；微创组患者中位随访时间30.76个月，51例(9.1%)复发(P=0.43)。与术前未行锥切术的患者相比，术前行锥切术患者的复发风险显著降低[4.9%(26/535) vs 16.2%(43/266),P<0.001]。风险调整后分析显示，术前锥切术与较低复发风险相关(HR=0.4，95%CI为0.23～0.71)。Bizzarri等[13]研究在倾向评分匹配后共纳入332例Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者，166例术前接受宫颈锥切术，不区分手术方式，锥切组复发14例(8.4%)，非锥切组复发31例(18.6%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.115)。单因素(P=0.008和P=0.012)和多因素(P=0.011和P=0.018)分析结果显示，与较高复发风险显著相关的因素是病理肿瘤直径>20mm和术前未行锥切术。Kim等[9]将578例患者进行1∶1倾向匹配后，锥切组与非锥切组各144例，在59.7个月的中位随访时间内，锥切组复发率明显低于非锥切组[11/144(7.6%) vs 27/144(18.8%)，P=0.005]，术前锥切组盆腔复发率明显低于非锥切组(4.9% vs 11.8%，P=0.033)，但淋巴结复发率(P=0.684)、腹腔复发率(P=0.498)和远处复发率(P=0.238)无显著差异。Klapdor等[14]研究纳入Ⅰa1期(伴淋巴管间隙浸润)～Ⅰa2期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者183例，接受腹腔镜手术患者117例，接受开腹手术患者66例，中位随访时间54个月，共17例(9.3%)复发，其中腹腔镜术后复发9例(7.3%)，开腹术后复发8例(12.3%)。两种手术入路在复发发生率或复发部位上无显著差异。单因素回归分析显示，术前未行宫颈锥切术(OR=9.60，95%CI为2.14～43.09)和肿瘤直径>2cm(OR=5.39，95%CI为1.20～24.25)与肿瘤复发风险密切相关；多变量回归分析中，术前宫颈锥切术是唯一与生存率提高显著相关的因素。如未行宫颈锥切术，患者复发的风险增加5.90倍(95%CI为1.11～31.29)。Chacon等[15]研究纳入Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者1156例，1∶1倾向评分匹配后，锥切组和非锥切组各187例，中位随访时间分别为59个月和58个月，分别有9例(4.9%)和25例(14%)(P=0.003)复发，接受宫颈锥切术的患者复发风险降低了65%(HR=0.35，95%CI为0.16～0.75，P=0.005)。该研究将接受开腹手术并行锥切术的患者设置为参照组，接受微创手术而未行锥切术患者的复发几率是参照组患者的5.63倍(HR=5.63，95%CI为1.64～19.3，P=0.006)。接受微创手术并行术前锥切患者、接受开腹手术但未行锥切患者分别与参照组相比，复发率无差异(分别为HR=1.94，95%CI为0.49～7.76，P=0.35;HR=2.94，95%CI为0.80～10.86，P=0.11)。Gennari等[16]研究纳入Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期肿瘤直径≤2cm(FIGO 2009分期)235例患者，单独分析Ⅰb1期(肿瘤直径≤2cm)宫颈癌患者177例，不区分手术方式，锥切组58例，非锥切组119例，中位随访期5.4年(0.13～9.20年)，非锥切组25例(21.0%)复发，锥切组仅3例(5.2%)复发，显示了术前锥切对复发的显著保护作用(P=0.007)。单因素分析中，与未行锥切术的患者相比，术前行锥切术患者的复发率显著降低(HR=0.23，95%CI为0.69～0.76，P=0.015)。

2 宫颈锥切术对早期宫颈癌术后生存的影响

2.1 开腹手术患者 Kim等[9]研究生存分析显示，锥切组和非锥切组的3年无病生存率(disease-free survival，DFS)(91.1% vs 93.4%，P=0.984)和5年总生存率(overall survival，OS)(100% vs 97.4%，P=0.199)比较，差异均无统计学意义。Klapdor等[14]研究显示，接受开腹手术的患者中，锥切组与非锥切组患者3年RFS分别为100%、83.9%(P=0.110)，肿瘤最大直径<2cm与≥2cm的患者3年RFS分别为100%、87.2%(P=0.719)，这可能由于开腹患者中接受锥切的人数以及肿瘤最大直径<2cm的人数较少，因此没有显著差异。

2.2 微创手术患者 Casarin等[11]认为，术前锥切术(与宫颈活检相比)与较好的5年DFS相关(HR=0.12，95%CI为0.04～0.33)。Li等[17]研究纳入了Ⅰa2、Ⅰb1期肿瘤<2cm(FIGO 2009分期)的宫颈癌患者(锥切组99例，非锥切组128例)。锥切组的5年DFS明显高于非锥切组(98.4% vs 91.8%，P=0.011)。1∶1倾向评分匹配后，锥切组和非锥切组各84例患者，锥切组的5年DFS高于非锥切组(98.3% vs 92.9%，P=0.037)。Kim等[9]生存分析显示，锥切组的3年DFS明显高于非锥切组(95.7% vs 82.9%，P=0.005)，但5年OS差异无统计学意义(97.8% vs 94.9%，P=0.325)。Klapdor等[14]发现，接受微创手术的患者中，术前宫颈锥切者比未接受宫颈锥切者的生存率更高(锥切组与非锥切组的3年无复发生存率RFS：98.0% vs 86.5%，P=0.06)；术前接受宫颈锥切术并完全切除肿瘤的患者均未复发。肿瘤最大直径<2cm的患者与≥2cm的患者相比，患者的RFS显著提高(<2cm与≥2cm的3年RFS：100% vs 87.1%，P=0.014)。多变量回归分析中，术前锥切是提高存活率的独立相关因素，如未行锥切，患者复发风险增加5.90倍(OR=5.90,95%CI为1.11～31.29，P=0.037)。

2.3 总人群分析 Benoit等[18]研究纳入了91例Ⅰa1～Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宫颈癌患者，锥切组44例，非锥切组47例，中位随访时间33.6个月。单因素分析显示，FIGO分期(P=0.01)、手术肿瘤大小(定义为子宫根治手术子宫残留肿瘤的最大直径，HR=1.07，90%CI为1.05～1.13，P<0.03)、术前锥切术(HR=0.19，95%CI为0.02～1.63，P=0.07)和肿瘤总大小(定义为锥切标本肿瘤最大直径与子宫根治手术子宫残留肿瘤最大直径之和，HR=1.13，95%CI为1.04～1.22，P<0.01)与DFS相关(P<0.2)。多因素分析显示，肿瘤总大小与无病生存率相关(HR=1.09，95%CI为1.01～1.16，P=0.01)，术前锥切术与DFS无明显相关性(HR=0.09，95%CI为0.01～1.1，P=0.06)。Sert等[19]研究纳入Ⅰa1～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)582例宫颈癌患者，结果显示，在Ia期和Ⅰb1期肿瘤直径≤2cm的术前锥切患者中，微创组和开腹组的生存结果相似，而在肿瘤>2cm的Ⅰb1期患者中，微创组的生存结果比开腹组差。Bizzarri等[13]研究显示，术前行锥切术患者的5年DFS高于未行锥切术的患者(89.8% vs 80.0%，P=0.010)。两组的5年OS(97.1% vs 91.4%,P=0.114)或复发类型(包括未知部位复发、中央型复发、侧方型复发、侧盆壁复发、侧盆壁+腹主动脉旁复发、远处转移、盆腔复发+远处转移，P=0.115)方面无明显差异。Kim等[9]研究生存分析显示，锥切组的3年DFS明显高于非锥切组(94.2% vs 86.3%,P=0.012)，但5年OS相似(98.5% vs 96.0%，P=0.199)。接受锥切的患者中，开腹组患者(48例)和微创组患者(96例)的3年DFS(91.1% vs 95.7%，P=0.903)和3年OS(100% vs 97.8%，P=0.317)比较，差异均无统计学意义。未接受锥切患者中，微创组(n=101)患者的3年DFS明显低于开腹组(n=43)患者(82.7% vs 95.1%,P=0.022)，但3年OS无显著差异(97.2% vs 96.9%，P=0.473)。Klapdor等[14]研究显示，在纳入的183例患者中，术前宫颈锥切(P=0.001)和肿瘤最大直径<2cm(P=0.019)患者的生存率显著提高。Chacon等[15]研究显示，中位随访58个月，锥切组DFS为95.1%，非锥切组DFS为86%；中位随访期59个月，非锥切组OS为93.4%，锥切组OS为98.4%。术前宫颈锥切的患者死亡风险降低了75%(HR=0.25，95%CI为0.07～0.9，P=0.021)。Gennari等[16]研究显示，非锥切组DFS为79.0%，锥切组DFS为94.8%(P=0.008)。调整了不同的预后协变量后，术前锥切术仍是DFS的有利预后因素(HR=0.27,95%CI为0.08～0.93，P=0.037)。

3 宫颈锥切术保护机制分析

以往相关研究发现，肿瘤扩散可能是微创手术患者预后较差的原因之一。术前通过活检确诊的患者在接受微创手术中可能有更高的腹部肿瘤暴露风险。术前宫颈锥切术减少了肿瘤负担和残留病变，提高了早期宫颈癌的生存率[11]。大多数患者的复发部位发生在阴道穹窿或局部器官，而术前宫颈锥切术能够减小肿瘤在手术中暴露于腹腔和阴道穹窿的范围，在子宫根治术前缩小肿瘤大小有利于改善DFS[17]。Kim等[9]研究证明，匹配后锥切组和对照组的宫颈肿瘤初始大小差异无统计学意义(平均31.8 vs 29.7mm,P=0.479)，宫颈肿瘤初始直径>20mm的患者在锥切组和对照组之间的比例差异也无统计学意义(70.1% vs 70.8%,P=0.897)，但锥切组子宫标本上残留的肿瘤大小与非锥切组相比明显较小(平均15.4mm vs 29.7mm,P<0.001)。Klapdor等[14]研究显示，术前接受宫颈锥切术与肿瘤直径<2cm显著相关(P<0.01)。Benoit等[18]在91例Ⅰa1～Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宫颈癌患者的研究中发现：接受术前宫颈锥切术的患者有较小的组织学肿瘤，这可能是由于肿瘤最初较小，或通过锥切术缩小了肿瘤体积，从而减少了手术中的肿瘤扩散，进一步提高了DFS。

接受微创手术患者预后较差的原因尚未明确，但术中肿瘤扩散、举宫器的过度使用、腹腔内气体的流量以及妇科医生非标准化的学习曲线等都是可能原因[20-22]。2022年美国妇科肿瘤学会(SGO)会议上，LACC公布了最终研究结果，对于子宫颈病灶直径≤2cm患者，微创手术的复发率高于开腹手术。但是经锥切的患者，微创和开腹途径复发率无差别[23]。

综上所述，早期宫颈癌患者行术前宫颈锥切能提高患者的无病生存率，减少复发。对于早期宫颈癌肿瘤大小不超过2cm的患者，行微创子宫根治术前行宫颈锥切术，是可以探索的一种治疗模式。Benoit等[18]研究发现，术前宫颈锥切术与术后不良事件的增加无显著相关。不良事件主要是泌尿系并发症和感染性并发症，接受术前锥切术的患者接受了两次手术，进行了两次膀胱导尿，这可能增加了尿路感染的风险。锥切术和子宫切除术之间间隔6周可能是有益的[24]。微创子宫根治术前行宫颈锥切手术，两次手术时间间隔及相关并发症等对预后的影响有待开展更深入临床研究。