乙肝相关肝纤维化的中西医治疗进展与思考 *

程 宁 李吉彦 李 梅 李 薇※

（1.辽宁省大连市公共卫生临床中心中医科，辽宁 大连 116031；2.辽宁省大连市中医医院中医科，辽宁 大连 116031）

乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）相关肝纤维化是乙型肝炎病毒引起肝脏损伤及肝组织内细胞外基质的过度增生与沉积，导致肝脏组织结构发生异常改变，可进展为肝硬化、肝癌、肝衰竭，及早治疗有逆转肝纤维化病情的可能。慢性乙肝（Chronic hepatitis B，CHB）发展为肝硬化的年发生率为2%～10%［1］，如何阻止或延缓乙肝相关肝纤维化的发展一直是肝脏病学的研究重点。此文拟通过对近5 年内中西医治疗肝纤维化研究的整理，初步分析研究现状和问题，并为未来的肝纤维化研究提供一些方向。

1 中医对乙肝相关肝纤维化的治疗

1.1 病因病机论治张娜等［2］将乙肝相关肝纤维化病因病机归于“湿、热、瘀、毒、虚”。杨粤戈等［3］认为肝纤维化的本质是肝脏形质受损，阴精亏虚，气化不利，肝失疏泄，气血不畅，核心病机是“肝郁脾虚”，用药时应以疏肝健脾为法。王闻婧等［4］基于补肾祛邪法创立的“地五养肝方”能够改善e 抗原阴性CHB 的肝肾精虚、毒痰瘀阻证患者的临床症状，增强抗病毒效果、改善肝功能、防止肝纤维化；其疗效机制之一可能是通过调节与肝星状细胞活化相关的细胞因子的水平，实现抗肝纤维化的治疗目的。鲁军等［5］从肝阳的生理作用入手，从肝肺、肝脾、肝肾等多个角度详细阐释了温阳暖肝法对于肝纤维化治疗的意义。

1.2 经方乙肝相关肝纤维化的形成是缓慢的、渐进的、长期的过程。中医经典方剂的配伍严谨性、疗效确切性，使其在抗肝纤维化上具有不可替代的优势。柴胡汤类、膈下逐瘀汤等是目前治疗肝纤维化的常用方剂，以这些经方为基础的化裁方在临床及试验过程中经过了反复验证，被证明能够改善患者的肝功能及肝纤维化指标。

1.2.1 小柴胡汤代垚等［6］应用小柴胡汤加减治疗CHB 肝纤维化，Meta 分析结果显示小柴胡汤可有效提高乙肝e 抗原转阴率及乙肝DNA 转阴率，明显降低肝纤维四项水平。盛雄等［7］在CHB 肝纤维化的治疗中发现，应用小柴胡汤联合干扰素-α（IFN-α）能够抗肝纤维化，显著改善T细胞免疫状态。

1.2.2 柴胡疏肝散赵鹏飞等［8］应用柴胡疏肝散加减治疗气滞血瘀型肝纤维化，显著改善了患者的肝功能及肝纤维化指标。李敏等［9］使用加味柴胡疏肝散联合恩替卡韦治疗CHB，在抗病毒的同时，能改善肝纤维化指标，对肝纤维化的进展产生了有效的逆转和抑制作用。

1.2.3 膈下逐瘀汤韩方方等［10］对气滞血瘀型乙肝肝硬化患者采用膈下逐瘀汤联合抗病毒药物治疗，证明该疗法能够改善肝功能及肝纤维化。邓静等［11］应用膈下逐瘀汤加减方治疗CHB 肝纤维化，结果显示该疗法对肝细胞具有明显保护作用，有利于肝脏血液循环，并且能够抗肝纤维化。

1.3 中成药在乙肝相关肝纤维化的治疗过程中，中成药应用广泛、效果确切、服用方便、毒副作用较少。抗肝纤维化的中成药是经过长期临床验证配制而成的，除了《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》［12］中推荐的扶正化瘀胶囊（片）、复方鳖甲软肝片等，还有文献报道及临床验证有效的大黄蛰虫丸（胶囊）、鳖甲煎丸等。

1.3.1 扶正化瘀胶囊（片）林杨等［13］发现，扶正化瘀胶囊与恩替卡韦联合应用于CHB 肝纤维化患者，可以发挥协同功效，进一步减轻炎症反应及肝纤维化状况。夏小芳等［14］应用扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗CHB 肝纤维化效果良好，可改善患者血液流变学指标、降低患者血清白细胞介素-17（IL-17）表达、改善患者肝功能和肝纤维化，用药安全性良好。顾宏图等［15］在改善肝纤维化和肝脏炎症方面，认为扶正化瘀片联合恩替卡韦有显著优势，抗病毒联合抗纤维化治疗能够给CHB 患者带来更好的肝组织学改善。

1.3.2 复方鳖甲软肝片任方元等［16］探讨恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗CHB 肝纤维化患者的临床效果，结果显示联合用药能改善肝功能，使纤维化程度得以改善。景文娟等［17］分析31 篇文献，评价恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可以抑制肝纤维化并明显改善患者肝功能。王圣兰［18］应用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者，可提高效果、改善肝功能及肝纤维化指标。

1.3.3 大黄蛰虫丸（胶囊）黄露等［19］认为，大黄蛰虫丸联合抗病毒药物或其他中成药治疗CHB 患者，可有效促进机体免疫功能的恢复、控制CHB 纤维化，进而降低肝硬化发生率。姚仲彩等［20］使用大黄蛰虫胶囊联合恩替卡韦治疗CHB 肝硬化患者，可改善肝纤维化、调节T淋巴细胞亚群、提高机体免疫状态。

1.3.4 鳖甲煎丸张文富等［21］治疗乙肝时，在常规治疗的基础上辅助鳖甲煎丸，有助于抗肝纤维化和改善肝功能。孟晨鑫等［22］应用重组人干扰素α-2b（rhIFNα-2b）加鳖甲煎丸，可显著提高慢性乙肝肝纤维化的临床疗效、调节T细胞免疫状态、缩短门静脉内径和脾脏厚度。

1.4 中医外治法在乙肝相关肝纤维化方面，有中药穴位贴敷、穴位埋线、针灸等中医外治法。高慧等［23］通过补益肝肾膏的温肾养肝、清利湿热作用，联合甘草酸二胺肠溶胶囊，改善乙肝肝纤维化患者的症状及肝纤维化指标。郑艳华等［24］通过穴位埋线疗法联合IFN 治疗CHB，有效激发患者免疫功能、提高机体免疫应答能力，明显改善肝纤维化。周菊等［25］应用恩替卡韦联合针灸治疗，患者肝纤维化指标下降幅度明显，证明针灸辅助抗病毒治疗可显著增强抗肝纤维化作用。

2 西医对乙肝相关肝纤维化的治疗

西医对乙肝相关肝纤维化的治疗主要分为病因治疗和抗肝纤维化治疗。病因治疗，即抗病毒治疗，是当前最重要的治疗方案，但是单纯的抗病毒治疗，无法理想控制肝脏炎症，因此需要进行抗炎保肝治疗。对于某些无法进行抗病毒治疗的患者，抗炎保肝治疗尤为重要。长期单用或联用抗炎保肝药物可影响远期终点事件发生率，所以在目前有效的抗乙肝病毒治疗基础上，仍然需要重视抗肝纤维化的治疗学研究。

2.1 病因治疗病因治疗即抗乙肝病毒治疗，刁蔚欣等［26］选取CHB 患者150 例联用恩替卡韦及阿德福韦酯，证明二药联合能够降低肝纤维化水平。杜勤等［27］联合使用恩替卡韦与拉米夫定治疗乙肝，可有效改善患者肝纤维化、缓解机体免疫功能紊乱状态。

2.2 抗纤维化治疗李博等［28］使用IFNα-1b 序贯联合拉米夫定治疗小儿CHB，结果显示该疗法可以明显延缓患儿肝纤维化进展、有效增强抗病毒效果、促进肝功能恢复。翟厚峰［29］采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸与恩替卡韦治疗乙肝患者的效果较为确切，而且有效改善了肝纤维化指标水平。刘晓辉等［30］采用促肝细胞生长素联合恩替卡韦治疗慢性重症乙肝肝纤维化，发现该方法能够显著改善患者血清细胞因子及免疫分子、肝纤维化等指标水平，具有较高的临床应用价值。常建国［31］证明还原型谷胱甘肽对乙肝患者肝纤维化和免疫功能的影响明显，能显著改善患者的肝功能。

3 小结

抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展［12］；远期目标在于逆转肝纤维化、改善患者的肝脏功能与结构、延缓肝硬化失代偿期的发生、减少肝癌的发生等。西医学在乙肝相关肝纤维化病理机制与临床诊断上有长足进展，但临床上尚无明确抗纤维化的化学或生物药物。而中医药在该领域有明确的优势，以中医辨证治疗为主，中药复方具有多途径、多层次、多成分、多靶点、不良反应小等特点，治疗优势较为明显，具有广阔的应用前景，但仍存在许多问题：（1）肝纤维化非创诊断取得了较大的进展，能够在一定程度上指导临床用药，但存在特异性与敏感性等问题，而且检查医生及检验仪器的不同，也会导致结果有一定的差异；（2）缺少中药抗肝纤维化作用机制的研究，中医药抗乙肝相关纤维化的作用尚缺乏国内外的广泛认同；（3）中药方剂缺少严格的循证医学评价，临床适应证有待于进一步研究，临床疗效有待于进一步提高；（4）抗肝纤维化需要长期治疗，但药物的使用时间需要根据治疗目标和患者的具体病情个性化设定，不能一方到底，而且目前尚缺乏证据证明停用抗肝纤维化治疗后的长期效果；（5）中药材存在产地、季节、加工、炮制等多种因素的差异，影响了中药质量的稳定性。中药质量控制有待于进一步提高，中草药的安全性需要加强重视及监管。

近年来无新的抗肝纤维化中药产品出现，研发质量稳定、机制清楚、疗效优越、安全方便的新一代中药单方或复方迫在眉睫。最近的研究热点是肝纤维化的信号转导通路调控过程，这也为靶点治疗肝纤维化提供了思路。例如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中细胞外信号调节激酶（ERK）、P38、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）抑制剂，活性氧（ROS）/核因子NF-κB 信号传导通路中泛素连接酶TRIM37 抑制剂，转化生长因子β1/Smad 蛋白家族（TGF-β1/Smad）信号转导通路中Smad2、Smad3抑制剂及抑制Smad7降解的靶点等，都可以抑制肝纤维化进展［32］。肝纤维化病理机制研究［33］多关注在单一靶点，但单一靶点可能对复杂纤维化疾病作用有限，并且目前发现的这些靶点可能并非关键性的，故应进一步研究病理机制，发现关键性的、对临床用药有指导价值的药物靶标。理想评价终点重在肝脏功能改善与肝硬化并发症等临床事件的延缓或减少，患者生活质量的进一步提高，患者生存期的进一步延长。