疑似奥沙利铂致免疫性血小板减少症的药学实践与分析

王慧芳,顾海娟,梅 丹,董馨蔚,宋志颖,倪美鑫*

0 引言

奥沙利铂是在胃肠道肿瘤中使用率较高的化疗药之一。研究表明,当联用奥沙利铂与5-氟尿嘧啶类药物时,患者血小板降低的发生率远高于单独使用5-氟尿嘧啶类药物者[1-2]。虽然奥沙利铂引起血小板减少的几率较高,但临床仅3%～4%的患者存在3～4级血小板减少并危及生命的可能[3]。与化疗药引发的骨髓抑制不同,奥沙利铂通过多种不同的机制诱导血小板降,误诊会增加血小板持续下降的可能性,延长治疗时间,甚至对患者的健康状况造成不可逆的伤害。临床药师需协助医师尽早辨识奥沙利铂致血小板降低的不同机制,以做出正确的诊断与干预。本研究通过对使用奥沙利铂甘露醇注射液(以下简称“奥沙利铂”)后出现持续性血小板减少症经治疗好转的患者开展药学监护,探讨不同机制下奥沙利铂致血小板减少症的临床特征以及抗肿瘤药师参与临床实践的模式,为奥沙利铂相关血小板降低的预防和治疗提供借鉴。

1 病例资料

患者,女,43岁,身高165 cm,体重45 kg,体表面积约为1.49 m2。2021年11月11日于外院诊断为胃腺癌pT3N3aM0,IIIa期,行“胃癌根治术(全胃切除术)”。既往病史无特殊,无食物、药物过敏史。2021年12月10日至2022年4月20日于我院行SOX方案辅助化疗6个周期,方案：奥沙利铂200 mg ivgtt d1+替吉奥 60 mg po bid d1-14。因患者不能耐受替吉奥消化道反应,2022年5月11日、5月29日换用mFOLFOX6方案(奥沙利铂 125 mg ivgtt d1+左旋亚叶酸钠 200 mg CIV 46 h+氟尿嘧啶 3.5 g CIV 46 h+氟尿嘧啶 0.5 g iv)行第7、第8周期化疗。

2022年5月26日,血细胞分析示 WBC 9.6×109/L,RBC 3.54×1012/L,PLT 73×109/L,予以聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液 (6 mg ih st) 预防性升白细胞、重组人血小板生成素 (20 000 U ih st) 升血小板治疗。

2022年6月23日,患者再次入院,入院血常规示 WBC 5×109/L,RBC 3.28×1012/L,PLT 60×109/L。查体见双腿散在红点及瘀斑,出现牙龈出血和非月经期的阴道出血,患者自诉乏力,腹部疼痛。予重组人血小板生成素 (15 000 U ih qd)。6月27日,骨髓穿刺术示巨核系增生明显活跃,伴成熟障碍,血小板小簇少见。予甲泼尼龙琥珀酸钠 (40 mg ivgtt qd)、维血宁颗粒 (8 g po tid)、静注人免疫球蛋白 (5 g ivgtt qd)、醋酸泼尼松片 (50 mg po qd) 对症治疗。

2022年7月19日,该患者血小板达最低值21×109/L,予以马来酸阿伐曲泊帕片(40 mg po qd)。8月16日,血细胞分析示 WBC 4.2×109/L,RBC 4.02×1012/L,PLT 174×109/L。

患者经对因治疗后皮下出血点消失,生命体征平稳,一般情况良好。临床药师于患者出院1个月内对其进行每周1次的语音随访,嘱其定期复查血常规、肝肾功能,结果无特殊。患者已完成8周期辅助化疗,嘱其继续口服替吉奥维持治疗,并定期监测血常规变化。

针对该患者血小板降低的治疗用药情况见表1,血小板治疗期间血常规监测结果见图1～3。

表1 针对该患者血小板降低的治疗用药

图1 患者白细胞变化趋势图[标准值：(4～10)×109/L]

图2 患者红细胞变化趋势图[标准值：(3.68～5.13)×1012/L]

2 讨论

2.1 患者血小板减少的病因分析 该患者属于胃腺癌术后辅助化疗,引起血小板减少的主要原因考虑骨髓肿瘤侵犯或药物所致。临床药师对患者及其家属进行详细询问后,确认患者既往无血小板相关的特殊疾病史,结合其实验室检查结果、影像学检查报告及临床症状,可以初步排除疾病因素的可能性。患者血小板降低的发生与化疗有紧密的时间相关性,并且符合所用化疗药物的已知不良反应类型之一,考虑为药物因素导致的血小板降低。根据 Naranjo 不良反应评分表[4],临床药师评定奥沙利铂和氟尿嘧啶均为5分。然而,在mFOLFOX化疗方案中,奥沙利铂致血小板下降的发生率远高于氟尿嘧啶[1-2],判断该患者血小板降低很可能与奥沙利铂相关。

图3 本例患者血小板变化趋势图[标准值：(100～300)×109/L]

奥沙利铂主要从4个方面引起血小板下降。①骨髓抑制：是奥沙利铂致血小板降低的主要机制,多与铂类药物对巨核祖细胞的毒性相关,其发生率约为45%～77%[5]。②脾隔离症：奥沙利铂通过诱导肝窦周围间隙发生纤维化病变,引起门静脉高压,可能同时合并脾肿大、出血等[6]。③奥沙利铂相关免疫性血小板减少症(Oxaliplatin-induced immune thrombocytopenia,OX-ITP)：奥沙利铂与血小板的表面糖蛋白(Glycoprotein,GP)抗原结合,生成奥沙利铂依赖性 GP 抗体,如GP Ⅱb/Ⅲa、GP Ib/IX等[7]。反复用药是诱发OX-ITP的必要条件之一[8]。④其他机制：有溶血尿毒综合征等,具体原因尚不明确[9]。

根据《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》,当奥沙利铂累积剂量超过850 mg/m2时,发生OX-ITP的几率较大,且血小板下降多表现为突发性与孤立性[10]。该患者首次出现血小板降低时的奥沙利铂累计剂量为1 325 mg,超过850 mg/m2的累积剂量(该患者850 mg/m2换算剂量为1 266.5 mg)。该患者骨髓穿刺术结果示巨核系增生明显活跃,伴成熟障碍,符合ITP的病理特点。然而,既往报道的OX-ITP通常表现为单系血小板持续降低,伴随出血症状,白细胞与红细胞均无减少[11]。该患者血小板下降的同时伴随红细胞轻微降低。因此,奥沙利铂致血小板下降的其他原因也不能完全排除。

脾脏体积增大可作为奥沙利铂致肝窦阻塞综合征的阳性预测指标,临床上可通过影像学观察脾脏径线进行辅助诊断[12]。该患者影像学检查未见脾脏增大,可在一定程度上排除脾隔离症的可能。

骨髓抑制是常见的化疗所致不良反应,通常以白细胞下降为主要临床表现,伴或不伴血小板降低。原因如下：粒细胞、血小板、红细胞的平均生存时间分别为6～8 h、5～7 d、120 d,粒细胞的平均存活时间最短;血小板减少出现较缓慢且幅度较轻;化疗对红细胞的影响较小,通常不会明显减少。结合患者血常规结果,不排除骨髓抑制,但该患者仅在化疗后2 d内出现轻微白细胞下降,且未经升白治疗便自行恢复至正常,考虑骨髓抑制外的其他原因的可能性更大。

根据上述分析,结合患者的出血体征表现,该患者化疗后发生持续性血小板降低,最低值达21×109/L,考虑很可能与OX-ITP相关,同时合并轻微骨髓抑制协同作用。

2.2 血小板减少的治疗 根据化疗致血小板减少症防治的相关指南和专家共识[10,13-14],对肿瘤患者因化疗而诱发的血小板降低,推荐直接输注血小板或者予以促血小板生长因子,后者包括重组人血小板生成素(rhTPO)以及重组人白细胞介素11(rhIL-11)。若患者PLT≤10×109/L或发生出血,推荐输注血小板并且根据情况输注rhTPO;若10×109/L

化疗后25 d,患者因血小板降低而再次入院,入院血常规示PLT 60×109/L。查体见双腿散在红点及瘀斑,出现牙龈出血和大量非月经期的阴道出血,患者自感乏力。临床药师根据世界卫生组织(WHO)出血分级标准[15],判定该患者出血等级为2级。根据化疗致血小板减少症防治的相关指南和专家共识[10,13-14],如果出血分级判定为2级及以上,原则上予以血小板输注。但临床药师鉴于以下几点证据,建议暂予以促血小板生长因子,而非输注血小板,待病因明确后进行对因治疗。首先,该患者的血小板降低原因尚未明确,且其奥沙利铂累积剂量超过850 mg/m2,发生OX-ITP的几率较大。若奥沙利铂所致血小板下降确属免疫机制引起,患者血清中会产生奥沙利铂依赖性IgG抗体。血浆置换法几乎无法消除奥沙利铂依赖性IgG抗体[16]。其次,若患者确实发生OX-ITP,即使输注血小板,被奥沙利铂依赖性IgG抗体所消灭的可能性也较高[17],导致治疗无效。最后,考虑到患者行骨髓穿刺术,但检测结果无法立即获得,在短暂的等待期间输注血小板风险较大。因此,对于该患者,在有临床出血的情况下,血小板输注并不是最优诊疗手段,甚至可能导致一些不良反应。

虽然rhIL-11被批准用于治疗化疗相关血小板降低,但其最适给药剂量和不良反应的特征尚不明确,亟待开展高质量的大样本随机对照研究来进行更多的探索。相比之下,rhTPO具有良好的安全性和有效性,可有效缓解化疗相关血小板减少程度,缩短血小板下降的持续时间[10,18]。因此,临床药师建议医师选用rhTPO升血小板,按照300 U/(kg·d)的推荐剂量,给予15 000 U,qd。共识建议一般在连续给予14 d或PLT较治疗前升高50×109/L或PLT达到100×109/L时停药。

患者行骨髓穿刺术示巨核系增生明显活跃,伴成熟障碍,血小板小簇少见。结合其使用的奥沙利铂累计剂量、症状体征等方面因素,OX-ITP无法排除。根据化疗致血小板减少症防治的相关指南和专家共识[10,13-14],OX-ITP可参考原发性ITP处理。糖皮质激素与免疫球蛋白是常规一线诊疗方案;rhTPO、TPO受体激动剂、利妥昔单抗、其他免疫抑制剂或脾切除术可用于二线治疗[19]。因此,为该患者加用甲泼尼龙琥珀酸钠、免疫球蛋白抗免疫介导的血小板降低。7月7日患者要求出院,嘱其继续服用醋酸泼尼松片,并密切监测血小板值。共识推荐泼尼松的口服剂量为1 mg/(kg·d),持续2～4周。

泼尼松服用12 d后,患者血小板值继续降低至21×109/L,考虑换用二线治疗方案。阿伐曲泊帕是一种口服小分子TPO受体激动剂,通过刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖及分化来促进血小板的形成,其具有不与TPO竞争结合受体的优点,因此,在血小板生成上可与TPO形成累加效应。虽然该药获批的适应证中尚无肿瘤患者化疗相关性血小板下降,但鉴于临床上治疗此类血小板减少症有一定的困难,且一旦发生出血将严重影响后续治疗,甚至危及患者生命,多数专家认为,若rhTPO疗效不佳,可考虑使用阿伐曲泊帕[10]。综合以上考虑,该患者换用马来酸阿伐曲泊帕片40 mg po qd。用药4周后,血常规示血小板值升高至正常。

确诊OX-ITP的患者不应该继续使用奥沙利铂[10]。临床药师向医师反馈该注意事项,医师考虑该患者目前已行8个周期化疗,虽然后2个周期的奥沙利铂减量,但是结合该患者血小板减少的不良反应特征,不予继续使用奥沙利铂,嘱其口服替吉奥维持治疗,并定期监测血常规值变化。

奥沙利铂通过肝窦损伤引起的血小板减少症恢复缓慢,多于停止化疗后2～3年才逐渐正常[10]。该患者经3个月对因治疗后血小板恢复至正常范围,也可在一定程度上排除脾隔离症引起的血小板减少。

2.3 OX-ITP与骨髓抑制性血小板减少症的特征对比 奥沙利铂诱发的血小板减少被多种不同的机制所介导,其临床表现不同,相应的治疗手段有差别。结合相关文献报道,现将OX-ITP与骨髓抑制性血小板减少症进行对比分析[5,10,20],见表2。

表2 奥沙利铂相关血小板减少症的对比

3 结语

早期鉴别奥沙利铂引起血小板减少的机制可帮助医师及时准确诊断。对于已经予以奥沙利铂治疗多于10次的女性患者,更应注意OX-ITP的发生[6,20]。OX-ITP少见,目前仅少数病例被报道。OX-ITP可通过检测血清奥沙利铂依赖性IgG抗体进行诊断[21],但这在临床实践中很难落实。目前,临床实践中尚无具体措施来预防或预测OX-ITP,具体的管理指南中也未提及,早期发现的唯一方法是高度怀疑并尽早治疗。因此,临床药师可以协助医师尽早鉴别奥沙利铂致血小板降低的机制,尽早干预,保障用药安全,在治疗团队中发挥有效作用。