腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术对卵巢癌患者的治疗效果

褚永姣，任婷婷

郑州大学第一附属医院妇科五病区，郑州 450000

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和病死率，近年来，卵巢癌的发病率呈上升趋势，严重威胁患者的生命安全[1]。卵巢癌早期症状不明显，由于疾病进展迅速，多数患者确诊时已发展至中晚期[2]。对于有手术指征的中晚期卵巢癌患者，可采取肿瘤细胞减灭术，切除较大的肿瘤组织，缓解临床症状，延长生存时间，但术后存在较高的复发风险，一般需要联合化疗进行综合治疗[3]。常规腹腔灌注化疗细胞膜通透性较差，化疗药物吸收效果不甚理想，同时存在较高的复发或转移风险。研究显示，腹腔热灌注化疗的抗肿瘤作用较强，在卵巢癌的治疗中已取得显著疗效[4]。本研究探讨腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术对卵巢癌患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1—10月郑州大学第一附属医院收治的卵巢癌患者。纳入标准：①符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》[5]中卵巢癌的诊断标准；②经病理检查确诊为卵巢癌；③入院前未接受放化疗；④无法行肿瘤根治术治疗。排除标准：①肿瘤细胞远处转移；②精神类药物滥用史；③血小板异常减少；④严重感染。依据纳入和排除标准，本研究共纳入135 例患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组（n=67）和观察组（n=68），两组患者均予以肿瘤细胞减灭术，对照组患者联合常规腹腔灌注化疗，观察组患者联合腹腔热灌注化疗，两组患者均予以认知-存在团体干预。对照组患者年龄51～74 岁，平均（59.26±3.48）岁；临床分期：Ⅲ期52 例，Ⅳ期15 例；病程6～56 个月，平均（26.48±3.15）个月；病理类型：浆液性癌33 例，黏液性癌30 例，透明细胞癌4 例；体重指数（body mass index，BMI）为19.23～25.44 kg/m2，平均（21.59±1.34）kg/m2。观察组患者年龄50～74 岁，平均（59.23±3.52）岁；临床分期：Ⅲ期53 例，Ⅳ期15 例；病程6～57 个月，平均（26.53±3.17）个月；病理类型：浆液性癌33 例，黏液性癌31 例，透明细胞癌4 例；BMI 为19.25～25.47 kg/m2，平均（21.62±1.36）kg/m2。两组患者的年龄、临床分期、病程、病理类型及BMI 比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

两组患者均予以肿瘤细胞减灭术：患者取仰卧位，全身麻醉，自剑突耻骨处做一切口进入腹部，充分暴露原位病灶，行区域性壁层腹壁剥脱，切除腹部及肠道病变，尽最大可能行肿瘤细胞减灭，对难以切除的组织予以超声吸引刀切除。

对照组患者采用常规腹腔灌注化疗，放置常规腹腔引流管，术后第1 天紫杉醇175 mg/m2静脉滴注，术后第2 天顺铂75 mg/m2与1000 ml 生理盐水混合后腹腔灌注。3 周为1 个疗程，共化疗6 个疗程。

观察组患者采用腹腔热灌注化疗，手术结束前分别于盆底左右两侧分别放置1 根引流管，左右结肠旁沟分别放置1 根灌注管后固定，关腹。术后第1 天予以紫杉醇化疗（用法用量同对照组），术后第2 天将顺铂（用量同对照组）与3000 ml 生理盐水混合后预热至43 ℃，经灌注管滴注，完成后经引流管放出液体。化疗完成后用平衡盐水清洗腹腔。3周为1 个疗程，共化疗6 个疗程。

两组患者均予以认知-存在团体干预：向患者讲解疾病相关知识及治疗方案，使患者对自身健康状况有初步认知，减少患者恐慌感；通过与患者日常交流或患者家属评价等方式掌握患者的认知情况，帮助患者纠正错误认知；告知患者常见的化疗不良反应，教导患者正确应对可能出现的不良反应，鼓励患者自主解决问题，维护患者自尊心；评估患者身体情况，为患者制订科学且力所能及的锻炼方案，鼓励患者依据锻炼方案进行适当活动，当患者完成目标后及时予以鼓励；鼓励病区患者多加交流，互相借鉴学习对抗疾病的方法和经验，同时邀请治疗较为成功的患者分享自己的治疗经历，帮助患者提高治疗信心；出院后，对患者进行为期1年的随访，帮助患者解决困难，告知患者定期来院复诊。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效：依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]评价两组患者的临床疗效。完全缓解，肿瘤病灶完全消失，至少持续1 个月；部分缓解，肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少持续1 个月；疾病稳定，肿瘤病灶最大径之和减少﹤30%或增加﹤20%；疾病进展，肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②术中和术后指标：比较两组患者的术中出血量、术中腹腔积液量、术后住院时间、1年复发率及病死率。③血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平：分别于治疗前和治疗后1 个月抽取两组患者静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，离心半径为8 cm，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平。④免疫功能指标：分别于治疗前和治疗后1 个月抽取两组患者静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测两组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为67.65%（46/68），高于对照组患者的47.76%（32/67），差异有统计学意义（χ2=5.471，P=0.019）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 术中和术后指标的比较

两组患者的术中出血量和腹腔积液量比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。观察组患者术后住院时间短于对照组，1年复发率和病死率均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 两组患者术中和术后指标的比较

2.3 血清VEGF 水平的比较

治疗前，两组患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后1 个月，两组患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本组治疗前，观察组患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清VEGF 水平的比较

2.4 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后1个月，两组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组治疗前，观察组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

3 讨论

研究显示，卵巢癌早期症状不明显，难以被发现，多数患者在出现乏力、消瘦、贫血等症状时才发现肿瘤，此时疾病已发展至晚期，错过了最佳治疗时机[7]。肿瘤细胞减灭术能够切除肉眼可见的病灶组织，缩小肿瘤体积，延长患者生存时间，是晚期卵巢癌常见的治疗手段之一，而盆腹腔包块固定、处于衰竭状态的晚期卵巢癌患者不能进行肿瘤细胞减灭术[8-9]。肿瘤细胞减灭术不能切除全部病灶，残余的微小病灶导致术后复发率较高。晚期卵巢癌存在腹膜扩散，易产生大量恶性腹腔积液、盆腔积液，恶性腹腔积液的增多和肿瘤细胞的影响会严重降低患者免疫系统、循环系统的功能，需要联合腹腔灌注化疗辅助治疗[10-11]。

顺铂、紫杉醇是常用的化疗药物，顺铂可抑制肿瘤细胞DNA 复制，紫杉醇可抑制肿瘤细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞功能障碍，导致肿瘤细胞凋亡，两者均具有抗肿瘤作用，但化疗药物易产生骨髓抑制、血小板减少、肝肾功能损伤等不良反应，影响治疗效果[12-13]。腹腔热灌注化疗是一种新兴的辅助化疗方法，通过特殊手段将化疗药物升温，主要是利用肿瘤细胞与正常细胞对温度具有不同的耐受度这一特性，实现精确控温、控制循环速度，杀灭肿瘤细胞，且温度升高可促进药物在组织间渗透，扩大药物与病灶组织的接触面积，充分发挥药物作用，从而提高治疗效果[14-16]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的总有效率高于对照组，1年复发率和病死率均低于对照组，术后住院时间短于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。提示腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术可提高卵巢癌患者的临床疗效，缩短住院时间，降低复发率及病死率。分析原因在于，肿瘤细胞在40 ℃左右时可能出现代谢紊乱，蛋白质合成受到抑制，腹腔热灌注化疗时控制温度43 ℃维持30 min，可诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用；且腹腔热灌注化疗能够破坏细胞膜稳定性，改变肿瘤细胞膜通透性，增强局部化疗药物浓度，从而提高治疗效果[17-19]。

VEGFA、VEGFB 能够促进血管持续生长，尤其是可为新生血管提供营养物质，为肿瘤细胞的存活、增殖提供条件；VEGFC 对血管生长的作用较弱，但能够诱导淋巴管生成，为肿瘤细胞的转移提供条件；血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平变化可反映肿瘤细胞的活性及增殖转移状态[20]。晚期卵巢癌患者的免疫功能降低，T 淋巴细胞主要参与体内的细胞免疫应答过程。本研究结果显示，治疗后1 个月，两组患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于本组治疗前，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组治疗前，观察组患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC 水平均低于对照组，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。提示腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术可有效降低卵巢癌患者的血清肿瘤标志物水平，改善患者的免疫功能。分析原因在于，腹腔热灌注化疗过程中热效应与化疗药物发挥协同效应，抑制肿瘤新生血管生成，同时还能够减少腹腔内液体和机体体液蛋白质渗出，有利于改善患者的免疫功能[21-22]。晚期卵巢癌患者多存在焦虑、恐惧、抑郁等不良情绪，需要对患者进行及时的心理干预，帮助患者建立正确的应对方式。研究表明，认知-存在团体干预可改善患者的认知状态，使患者保持正确积极的态度应对疾病与治疗，减轻患者的恐惧感，提高患者的心理适应能力，从而改善生活质量[23]。

综上所述，腹腔热灌注化疗联合肿瘤细胞减灭术可提高卵巢癌患者的临床疗效，缩短住院时间，降低血清肿瘤标志物水平、1年复发率及病死率，改善免疫功能。