遗传性癫痫伴热性惊厥附加症SLC32A1基因变异1例并文献复习

赵淑珍,王三萍,赵晓云

(1.甘肃省人民医院 儿科,甘肃 兰州 730000;2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院 儿科, 甘肃 兰州 730000)

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是儿童期起病、临床异质性和基因变异性大的常见家族性癫痫综合症[1-2],曾命名为全面性癫痫伴热性惊厥附加症。2008年以来,GEFS+被定义为所有与热性惊厥相关的遗传性癫痫[3]。目前尚无明确的主导基因,有研究发现SLC32A1基因突变能改变γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能信号,导致对癫痫的易感性增加[4]。目前国内尚未见SLC32A1基因突变引起GEFS+的报道。本文对1例SLC32A1基因突变相关的GEFS+进行报道,并复习相关文献,旨在进一步提高临床医生对该病临床特征和基因改变的认识。

1 临床资料

患儿男,1岁6个月,主因反复发热惊厥3次,无热惊厥2次于2022年3月1日就诊甘肃省人民医院门诊。患儿于2个月前因上呼吸道感染出现发热性惊厥2次,体温达38.3 ℃,出现强直—阵挛性抽搐,持续1～3 min自行缓解,后再次出现1次热性惊厥。1周前患儿无明显诱因出现无热惊厥2次,发作同前。患儿系第1胎第1产,出生时无缺氧窒息史,生后生长发育正常。父亲1岁时发生热性惊厥1次,祖父母无癫痫或热性惊厥史,母亲及其家系无癫痫或热性惊厥病史。体格检查:患儿意识清楚,精神可,发育正常,营养中等,心肺腹未见异常,神经系统查体未见异常。辅助检查(2022年3月11日):血常规、生化全项、电解质、血尿代谢、脑脊液、视频脑电图、头颅磁共振成像、Gesell智力测试均未见异常。经家长签字同意后采集患儿和父母外周血各2 ml,于上海捷易生物科技有限公司进行全外显子基因测序,使用Custom Target Capture探针,高通量测序技术对外显子区域和每个外显子两侧翼的20 bp区域进行捕获及测序,结果SLC32A1基因上检出1个杂合错义变异:c.1184C>T(p.Pro395Leu),此基因突变与GEFS+相关,受检者表型符合度较高(表1),受检者的父亲也携带此变异(图1),但根据美国医学遗传学与基因组学学会(the American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南,暂将本次检出的此变异判为意义未明。因患儿为全面性强直阵挛发作,给予丙戊酸钠糖浆1.8 ml口服,每日2次,后再未发作。随访患儿一般情况可,智力运动语言发育正常,肝肾功能正常,血药浓度稳定,脑电图未见异常,每3～6个月复查一次。

图1 患儿及父母全外显子测序

表1 患儿全外显子测序

2 文献复习

以“SLC32A1基因”为关键词在PubMed数据库、中国期刊全文数据(CNKI)和万方医学文献数据库检索文献,包括人类基因组突变数据库(HGMD,http://www.hgmd.cf.ac.uk)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM,http://omim.org),检索时间为建库至2022年8月,收集文献已报道的SLC32A1基因相关癫痫家系及患儿完整的临床表型、基因变异类型、影像学检查及预后等资料并进行汇总分析。

共查找到8个SLC32A1基因变异位点家系(表2)。SLC32A1基因变异临床表型多样,包括热性惊厥、热性惊厥附加症、全面性癫痫伴热性惊厥附加症、肌阵挛失张力发作、特发性全面性癫痫、局灶性癫痫、局灶性癫痫伴热性惊厥附加症和其他不能确定的分类等。

表2 人类SLC32A1基因的8个变异体[5]

3 讨 论

GEFS+是儿童常见癫痫综合征,目前已报道的相关基因突变主要为SCN1A、SCN2A、SCN2B、GAGRB2、GABRD等基因[6-8]。其中SCN1A基因突变占比最大,在19%的GEFS+家庭中发现该突变, 8%的GEFS+家族中发现SCN1B基因突变, 9%的GEFS+家庭中发现GABRG2基因突变[7],其他基因包括STX1B[9-10]、SCN9A[11]等。

在神经系统中,GABA是主要的抑制性神经递质,它介导抑制性突触的传递,从而防止脑内神经元过度兴奋。GABA受体为抑制性神经递质受体,是一种配体门控的氯离子通道,通过增加神经元细胞Cl-的通透性,产生抑制性突触后电位发挥突触后抑制作用。在与GEFS+相关基因中,GABRG2基因的变异直接影响GABA信号转导,而SCN1A、SCN1B和STX1B基因的变异均可能间接影响GABA信号转导[12]。其他影响GABA信号转导的基因在GEFS+和特发性全身性癫痫(diopathic generalized epilepsy,IGE)中的作用证据较弱,包括GABA受体亚单位基因GABRA1、GABRB2、GABRB3和GABRD27以及编码有效GABA受体功能所需氯泵(K+-Cl-协同转运蛋白2)的基因SLC12A5[13]。

Heron等[5]通过对2 772例癫痫患者(其中热性惊厥278例)行全基因测序发现了8个GEFS+或IGE发作家系SLC32A1基因的癫痫致病性,尤其在表2中的1和2两个家系中,表明SLC32A1基因变异在GEFS+的发病机制中发挥了作用。进一步研究所有8个变异均改变了脊椎动物和果蝇SLC32A1蛋白产物。而错义耐受率分数提供了致病性的进一步证据[14]。综上SLC32A1基因中发现的变异很可能是致病的,并导致GEFS+、IGE或局灶性癫痫[13]。SLC32A1基因可编码囊泡-γ氨基丁酸转运体(cys-γ-aminobutyric acid transporter,VGAT),VGAT是一种完整的膜蛋白,可以将GABA和甘氨酸运输至突触小泡中,是目前已知的唯一的能将抑制性神经递质GABA和甘氨酸运送到突触小泡中的分子,因此对神经元功能有重要作用。可以假设SLC32A1基因突变导致一种部分VGAT缺失,引起神经递质特别是GABA向突触小泡的运输减少,从而降低GABA受体的开放速度,神经元抑制减少。导致GABA能传递改变的遗传变异是GEFS+和IGE的主要发病原因[13]。SLC32A1基因变异在全身性癫痫发病机制中的作用与此一致。Heron等[5]研究的8个家系,相同的变异位点临床表型各异,轻重程度不同,多表现为热性惊厥,热性惊厥附加症,热性惊厥附加症加强直-阵挛、肌阵挛-失张力等IGE或其他不伴热敏感的全面性或局灶性癫痫。大多数来自GEFS+和IGE家族的个体都有相对轻微的自限性。在这些家庭中,IGE和GEFS+的重叠能被很好地识别[7]。

人群变异频率数据库中列出的SLC32A1基因预测的致病性变异很少,可能与人群研究多排除已知患有严重儿科疾病的个人及其一级亲属以及未受影响的亲属有关[15]。这与SLC32A1基因变异在GEFS+和IGE发病机制中的明显作用并不矛盾。增加癫痫患者的外显子组和基因组测序数据将有助于进一步了解SLC32A1基因突变的作用。

本例患儿SLC32A1基因检出1个杂合错义变异:c.1184C>T(p.Pro395Leu),文献报道此基因突变与GEFS+相关[5],患儿临床表现符合GEFS+,而且受检者基因变异来源于父亲,父亲也存在热性惊厥病史。虽然目前尚无人群频率的收录及本位点突变的报道,但根据ACMG指南,暂将本次检出的此变异判为意义未明。根据本患儿临床表现及文献报道我们推测SLC32A1 c.1184C>T错义变异可能导致GEFS+。本例患儿父亲为自限性热性惊厥,患儿经丙戊酸钠治疗后再未发作,提示SLC32A1基因突变位点对GEFS+影响较小,预后较好,符合SLC32A1基因突变引起GEFS+的特点。本病例为SLC32A1基因突变引起GEFS+提供了一定的依据,但尚需进一步的研究。