伴有抑郁症状肝癌患者脑功能连接研究

李 亚,杜涛明,邱世香,陈 超,钟立明

(1. 成都市第七人民医院 放射科,四川 成都 610041;2. 南充市中心医院 a.脑功能康复与成像研究所;b. 介入放射科, 四川 南充 637000)

随着慢性肝炎和肝硬化人数的增加,肝癌患病率逐年攀升。研究显示,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第五大最常见的癌症[1],而中国在过去占全球肝癌负担的一半以上[2]。而抑郁症作为肝癌患者中常见情绪障碍,被认为是所有精神疾病中的致残影响最大的疾病之一。更有研究显示癌症患者较普通人群患抑郁症的概率更高[3]。在我国内肝癌患者抑郁患病率竟高达68.42%[4],这种抑郁症状可以使机体内环境发生改变,间接促进肝癌细胞向周围组织浸润,生活质量下降,从而加重肝癌患者的病情,同时抑郁症也会使肝癌患者依从性降低,使治疗效果降低,抑郁及肝癌细胞之间这种相互促进作用,形成一种恶性循环模式,最终使肝癌发病率和死亡率风险提高。

虽然抑郁症已经进行了几十年的广泛研究,但是抑郁症的病因学和病理生理学仍不清楚。在病因水平上,单胺类递质系统的改变、基因组表达的变化、炎症反应过程等,被认为是抑郁症的潜在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下产生的一种典型的炎症驱动肿瘤,同时患者机体内免疫系统也会发生失调,它们的存在与肿瘤进展、侵袭性以及转移相关[6]。这可能是肝癌患者较正常人更容易患抑郁症的机体内在原因之一。这些病因最终可以干扰肝癌患者大脑不同的网络,引起大脑网络内部或网络之间功能连接发生改变,而这些神经网络对情绪调节至关重要[7]。

rs-fMRI被认为是研究大脑内在功能特性的有效工具,因其无辐射、无创的特点而被广泛应用于多种神经、精神疾病的研究和临床诊断中,目前在抑郁症研究上主要集中在脑功能方面。它是可以分析在没有任何任务或刺激时血氧水平依赖(Blood Oxygen Level-dependent, BOLD)信号发生的明显的空间和(或)时间变化,从而推断人类大脑的功能结构,迄今为止,大量神经成像证据的积累已经确定了抑郁症患者在情绪、奖赏或认知加工相关神经回路出现了功能和结构的损伤[8]。最近的研究也表明,默认模式网络(Default Mode Network, DMN)、执行控制网络(Executive Control Network, ECN)和突显网络(Salience Network, SN)是抑郁症的核心网络[9]。而肝癌和抑郁症属于两个独立的疾病谱,目前还没有肝癌伴抑郁症的脑功能连接相关的研究,但从以上所述的研究推测肝癌和抑郁症在rs-fMRI上可能有不同的影像学标记物。以往的研究主要从功能成像的角度解释了抑郁症对神经活动的影响机制,但是FC从未在肝癌伴抑郁症中使用。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法观察两组之间的脑功能连接变化,有助于我们进一步了解肝癌伴抑郁症的病理生理学特征。

1 资料与方法

1.1病例选择 采用回顾性研究,分析成都市第七人民医院和南充市中心医院2020—2021年之间经临床病理确诊的肝癌患者48例,同时记录患者的一般资料及临床资料。根据汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)评分,HAMD评分≥8分的为伴有抑郁症状,将患者分为两组,肝癌抑郁组21例,肝癌非抑郁组27例。纳入标准:①年龄≥18岁;②经病理证实为肝癌患者;③无其他恶性肿瘤患病史。排除标准:①因语言障碍、肢体残疾或明显认知障碍而无法完成评估的患者;②有神经、精神病史或精神药物服用史,如抗抑郁治疗等。③有脑损伤史或头颅手术史。

1.2图像扫描 扫描在GE signal 1.5 T核磁共振扫描仪上进行,该扫描仪配有8通道头部线圈,总共进行MRI扫描48例。使用常规MRI扫描,包括轴位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像扫描,扫描参数:TR/TE= 2000/30 ms,层厚/层间距=5.0/0.0 mm,矩阵尺寸=64×64,视野=240×240 mm2,采集体素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻转角度:90°,层数:32层,共扫描140个时间点的全脑图像。

1.3图像处理 (1)图像预处理:rs-fMRI图像处理使用MATLAB2012及SPM8(Statistical Parametric Mapping; http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能块进行处理,具体操作分为:①格式转换;②时间层矫正(Slice Timing);③头动矫正(Realignment);④空间标准化(Normalization);⑤平滑(Smooth)。(2)功能连接:本研究采用基于种子点的功能网络分析方法进行肝癌抑郁相关脑区的功能连接分析。选取一项关于抑郁症静息态脑功能研究的meta分析中提供的MNI空间坐标[10],作为抑郁症患者的ROI,分别为左侧颞上回(Left superior temporal gyrus,STG.L)、左侧岛叶(Left insula,INS.L)、右侧岛叶(Right insula,INS.R)、左侧颞中回(Left middle temporal gyrus,MTG.L)、右侧楔前叶(Right precuneus, PCUN.R)、左侧楔前叶(Left precuneus,PCUN.L)、右侧壳核(Right putamen,PUT.R)、右侧丘脑(Right thalamus,THA.R)、左侧丘脑(Left thalamus,THA.L)、右侧额上回(Right superior frontal gyrus,SFG.R)、左侧额中回(Left middle frontal gyrus,MFG.L)、右侧额下回(Right inferior frontal gyrus,IFG.R)、左侧顶下小叶(Left inferior parietal lobule,IPG.L)、左侧额内侧回(Left medial frontal gyrus,FGmed.L)、右侧额内侧回(Right medial frontal gyrus,FGmed.R)、右侧前扣带回(Right anterior cingulate cortex,ACC.R)、左侧前扣带回(Left anterior cingulate cortex,ACC.L)、左侧小脑(Right cerebellum,Cerebellum.L)、右侧小脑(Right cerebellum,Cerebellum.R)、右侧海马(Right hippocampus,PHG.R),见表1。

表1 ROIs名称及MNI坐标信息

1.4统计学方法 采用Rest软件进行基于ROI的功能网络分析方法构建每个被试的功能连接网络,将头动信号、全脑平均信号、白质信号、脑脊液信号作为协变量。之后在MATLAB2012平台通过编程代码实现两组间功能网络的独立样本t检验分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组性别、年龄、教育年限、饮酒、吸烟、能否承担治疗费用、疾病知情情况、治疗次数等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组一般资料及相关量表评分比较

2.2两组间FC分析结果 相较于肝癌非抑郁组,肝癌抑郁组显著减弱的功能连接包括:左侧岛叶-右侧前扣带回(t=-2.278,P=0.03)、左侧岛叶-右侧海马旁回(t=-2.235,P=0.03)、右侧楔前叶-右侧额内侧回(t=-2.194,0.03)、左侧额中回-右侧额下回(t=-2.580,P=0.01)、左侧楔前叶-左侧额内侧回(t=-3.346,P=0.00)、左侧楔前叶-右侧额内侧回(t=-3.054、P=0.00)、右侧丘脑-右侧额内侧回(t=-2.426、P=0.02)、左侧丘脑-右侧额下回(t=-2.129、P=0.04)、右侧额上回-左侧小脑(t=-4.096、P=0.00);肝癌抑郁组显著增强的功能连接包括:左侧顶下小叶-左侧小脑(t=2.114,P=0.040),见图1。

图1 肝癌抑郁组和非抑郁组功能连接比较 注:浅蓝色圆点均表示ROI脑区(对应中文含义如表1);红色直线表示两脑区功能连接显著增强;深蓝色直线表示两脑区功能连接显著减弱

3 讨 论

抑郁症已逐渐被概念化为一种大规模大脑网络紊乱的疾病,特别是在DMN、SN和ECN中,表明这些网络在介导抑郁症病理生理机制中起着关键作用。本研究采用基于种子点的功能网络分析方法进行肝癌抑郁相关脑区的功能连接分析。本研究结果说明肝癌伴抑郁患者中SN、DMN、ECN及边缘系统之间或内部存在功能连接异常。

在本研究中右侧楔前叶与右侧额内侧回、左侧楔前叶与右侧额内侧回、左侧楔前叶与左侧额内侧回之间功能连接降低,也就是DMN内部网络连接性降低,提示这些患者DMN内部的功能受损,这种网络的断开导致情绪处理的调节受损。多项研究也表明抑郁症患者DMN内侧前额叶皮质和楔前叶连接降低,但在治疗后,其连接会增强,并与临床改善呈正相关[11-14]。但也有不一致的结论,在未治疗抑郁症患者中DMN内部连接增强[15],但大多数研究都支持DMN内部连接减低这一结论。额中回也属于DMN网络中的一部分,它是抑郁症患者的重要大脑区域,额下回属于ECN网络中的一部分,本研究显示左侧额中回与右侧额下回连接降低。这些发现可能为抑郁症的神经基础提供新的见解,对理解肝癌伴抑郁症的神经机制至关重要,对于既往研究不一致的结论也提示我们还需进一步研究及探索。

本项研究中肝癌伴抑郁症患者中SN岛叶与ECN前扣带回存在功能连接的减弱,用机器学习预测抑郁症的研究中也发现右侧岛叶和右前扣带回之间功能连接异常是诊断抑郁症的重要结构之一[16],这与多项研究结构一致[17]。抑郁症患者中海马旁回体积也较对侧减小,且海马旁回与扣带回皮质的功能连接性降低[18-19],本研究左侧岛叶与右侧海马旁回功能连接也降低,这些研究说明岛叶、前扣带回、海马旁回在抑郁症的病理生理中具有重要的作用。同时抑郁症患者的DMN与边缘情感网络之间的功能连接减弱[15]。本研究显示右侧丘脑与右侧额内侧回、左侧丘脑与右侧额下回连接降低。在抑郁症的认知生物模型中杏仁核、丘脑和海马在自下而上通路的加工中发挥重要作用,先前研究显示杏仁核-皮质下区域-皮质区域是促进抑郁症发生的主要通路[20],丘脑通常被描述为在大脑皮层和皮层下结构之间传递信息的中继站,参与消极刺激的偏见处理;Chen 等[21]研究显示,与健康组相比,抑郁组左侧丘脑和左侧额内侧回之间的FC增加,抗抑郁药的治疗效果可能是通过调节丘脑皮层回路来实现的,这虽然与本研究结果相矛盾,但也间接提示丘脑与皮质区域功能连接异常也能为早期识别抑郁症特征标识提供更多的信息。抑郁症患者小脑和大脑各区域的外部连接减弱[22],顶下小叶属于DMN一部分,本研究显示左侧顶下小叶与左侧小脑功能连接增加,这与Bezmaternykh等[15]研究结果一致,其可能原因是对抑郁症期间演变的功能紊乱的一种补偿,但这种补偿仍需进一步研究验证。

综上所述,肝癌伴抑郁患者DMN(楔前叶、海马及海马旁回、顶下小叶)、ECN(扣带回、额内侧回、额上/中/下回)、感觉运动网络(小脑)、SN(左侧岛叶)及丘脑节点脑区间存在功能连接减弱表现。而肝癌伴抑郁患者DMN(顶下小叶)与感觉运动网络(左侧小脑)功能连接增强,肝癌抑郁患者功能连接出现功能影像学异常表现,这些异常脑区的变化可能是肝癌抑郁患者潜在的神经生物学标志。