白血病患儿化疗期营养不良及营养干预研究进展

毛 琴，毛孝容*，李 鑫，唐 莉，李 萍，李 玥

1.电子科技大学附属医院·四川省人民医院，四川 610072；2.电子科技大学医学院

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，是儿童时期最常见的恶性肿瘤之一[1]。化疗是治疗白血病的重要手段之一，其药物细胞毒性作用常使患儿能量需求及机体代谢发生重大改变[2]，加之肿瘤细胞对营养的竞争以及患儿正常生长发育对营养的高需求，使得白血病患儿成为营养不良的高危人群。营养不良指能量、蛋白质和（或）营养素缺乏、过剩或失衡导致人体形态、机体功能和临床结局受到不良影响的一种状态，常表现为营养不足、超重或肥胖[3]。调查数据显示，至少有16%的白血病患儿在化疗期间存在营养不良[4]。营养不良会导致患儿机体耐受降低、不良反应加重，严重影响其预后及生存质量。现对白血病患儿化疗期营养现状、营养不良的影响及营养干预策略进行综述，旨在提高医务人员对白血病患儿营养状况的关注，为规范落实患儿化疗期的营养管理提供参考。

1 白血病患儿化疗期营养现状

化疗作为白血病患儿全身治疗的主要方式之一，常采用长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松、甲氨蝶呤等药物作为基础的治疗方案，化疗药物的毒副作用会导致上皮细胞破坏以及黏膜屏障损伤，约40%的白血病患儿在化疗后出现不同程度的口腔黏膜炎，引起口腔疼痛、进食困难甚至拒食，很大程度上增加了治疗期间营养不良风险[5]。门冬酰胺酶是化疗的重要药物。已有研究显示，门冬酰胺酶用药期间患儿急性胰腺炎发生率为2.5%～8.0%，为避免并发症发生，白血病患儿需采用低脂低蛋白饮食，导致其肌肉量平均下降1.3 kg[6]。与化疗相关的食欲减退、恶心呕吐等不良反应也会导致患儿能量和营养物质摄入不足。Antillon等[7]在诊断时、治疗3 个月、治疗6 个月对白血病患儿进行营养评估发现，分别有53.1%、47.8%、24.0%的患儿存在中度至重度的营养不良，需要进行营养干预。林嘉乐[8]对白血病患儿评估发现，在化疗诱导缓解期及巩固期，患儿营养不足发生率>40%，明显高于化疗维持阶段。Higashiyama 等[9‐11]研究发现，患儿化疗诱导缓解期三大宏量营养素及能量摄入明显减少，患儿平均体重由20.65 kg 下降至19.68 kg，血清白蛋白不断下降，52.3%的患儿存在肌肉量不足，营养不足比例由20.3%上升至36.6%。此外，类固醇治疗引起患儿脂代谢紊乱，饮食摄入增加，活动消耗减少，导致患儿脂肪不断累积，随着化疗疗程的增加，白血病患儿体脂含量由22%上升至28%[12]。Larouche 等[13]研究发现，在化疗12 个月时，有43%的患儿出现肥胖，有25%的患儿出现超重。整个化疗期超重或肥胖的患儿比例由初诊时的25.5%上升至化疗结束后的50.0%[14]。由此可见，白血病患儿化疗期营养问题突出，常存在营养不足、超重或肥胖，并伴血清白蛋白降低、肌肉量减少等，急需对其进行科学规范的营养管理。

2 白血病患儿营养不良的影响

2.1 对化疗效果的影响

营养不良会导致患儿对化疗的耐受程度降低。Kelly Kara 等[15]研究表明，能量和营养素摄入低于推荐量的白血病患儿在化疗过程中由于不良反应更重而频繁出现化疗剂量下调，对整体治疗规划造成影响。同时，营养摄入不足会造成化疗相关的副反应增加，化疗敏感性降低。一项大样本前瞻性研究显示，抗氧化食物摄入不足的患儿发生口腔炎及感染的比例为摄入充足患儿的1～3 倍[16]。此外，抗氧化食物的摄入也是白血病患儿体内抗氧化应激的重要来源，长期摄入不足会加重患儿的氧化应激反应，可能引起肿瘤细胞增殖和迁移以及化疗敏感性降低，甚至产生耐药[17]。由此可见，白血病患儿化疗期间一旦发生营养不良，不仅会影响治疗进程，还会导致严重并发症，临床医护人员应在提升疗效的同时确保患儿保持良好的营养状态。

2.2 对临床结局的影响

微小残留病（minimal residual disease，MRD）是白血病患儿在诱导化疗达到完全缓解后体内残留微量白血病细胞的状态，已被证实是早期治疗反应及治疗效果的重要指标[18]。Sun 等[19]研究后指出，超重或消瘦的患儿在诱导治疗期测得早期体内MRD 阴性率（<0.01%）低于体质指数（body mass index，BMI）正常的患儿，尤其是超重白血病患儿的MRD 阴性率更低。Gelelete 等[20]研究后指出，超重或肥胖是白血病复发的独立危险因素。患儿在化疗过程中BMI 下降>5%及消瘦患儿发生感染的概率更高，且频繁感染是白血病患儿死亡的危险因素之一[21]。此外，一项随访时间为5年的研究显示，超重或肥胖患儿的5 年总生存率远低于健康体重患儿生存率[22]。Orgel 等[23]通过对4 690 例白血病患儿进行Meta 分析发现，超重或肥胖患儿在治疗过程中的死亡率以及5 年内复发率分别为正常BMI患儿的1.31 倍和1.71 倍。这可能与骨髓中脂肪细胞滋养异常白细胞，促进其生长并降低异常白细胞对化疗药物的敏感性有关。也有研究指出，白血病患儿治疗6 个月时，仍存在重度营养不足者的死亡风险为营养正常者的2.4 倍[7]。由此可见，营养不良不仅会严重影响白血病患儿的治疗效果，还会导致其发生感染，导致病情复发，进一步影响其生存时间。应在患儿化疗过程中选用敏感性和特异性高的工具对其进行营养筛查和评估，及时发现患儿是否存在营养不良风险，并采取针对性的干预措施。

3 白血病患儿的营养干预策略

3.1 营养教育实施策略

营养教育是通过指导、教育等方法使个体或群体掌握营养知识、树立正确营养观念、摒弃不良饮食行为的一系列活动，是进行营养不良干预的首要选择[24]。Hill 等[25]对白血病维持化疗阶段的患儿家庭进行3 次个体化营养教育，由营养师、患儿及家庭共同制定营养计划与儿童生长发育目标，根据计划对患儿不良生活方式进行纠正，干预后每月对规划目标的完成情况进行随访和数据收集，持续12 个月，结果显示，将饮食与运动相结合的营养宣教方式能有效控制患儿在维持化疗期的体重增长，有益于患儿维持正常的BMI。Li等[26]对接受类固醇诱导化疗的患儿提供每月1 次、持续12 个月的一对一营养咨询并制定膳食计划，定时进行人体成分分析、氧化应激物摄入测定，监督计划实施效果，干预后，患儿更倾向于采取健康的饮食习惯，在避免高热量食物的同时增加微量元素摄入。该营养咨询模式可用于白血病患儿肥胖的预防与管理，减少代谢综合征的发生。目前，我国尚无统一的针对白血病患儿的营养教育方案，在临床工作中多为普适性的健康指导，可能导致我国白血病患儿化疗期间发生肥胖的可能性增加。未来可采取个性化、阶段化、有目标的营养教育干预，并在干预后进行定期随访，以保证干预效果。

3.2 胃肠道症状改善策略

由于化疗导致肠道内环境稳态被破坏、胃肠液pH值改变以及消化道内皮细胞损伤，患儿常出现胃肠功能障碍，影响患儿营养状况。Reyna‐Figueroa 等[27]连续7 d 为30 例化疗患儿提供鼠李糖乳杆菌，结果发现，化疗患儿的恶心、呕吐、便秘等胃肠道不良症状得以改善。孟艳等[28]研究后发现，双歧杆菌四联活菌片不仅可以减轻肠黏膜炎症反应，还可以提高化疗患儿的T淋巴细胞亚群水平和自然杀伤细胞水平。这可能是由于益生菌是一种定植于肠道的有益微生物，对肠道微生态平衡以及免疫功能的调节具有一定促进作用，但长期额外补充益生菌会导致患儿自身肠道菌群紊乱，因此，白血病患儿化疗期额外补充益生菌制剂的时长需进一步探究。

3.3 营养素补充策略

3.3.1 微量元素

微量元素对生长和免疫具有重要的调节作用，而白血病患儿在化疗过程中总伴随着微量元素的降低[29]。Consolo 等[30]将38 例患儿随机分为试验组和对照组，试验组持续60 d 口服锌补充剂[2 mg/(kg·d)]，结果显示，试验组患儿血浆锌浓度并未显著增加，但其食欲得到改善，体重增加，感染次数减少。Dos Santos Vieira 等[31]采用随机对照试验探究硒补充剂对白血病患儿生活质量的影响，结果显示，补充硒元素30 d 后，患儿肾肝功能得以改善，化疗相关的癌因性疲乏、恶心、呕吐得到缓解；硒元素补充1 年后，患儿身体功能明显增强。但应注意，过量补充微量元素会加重患儿代谢负担、降低患儿机体免疫功能。在临床工作中，可参考欧洲临床营养和代谢协会（The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）推荐标准每日为患儿摄入安全剂量的微量元素，避免摄入过量[32]，并密切观察是否因此出现不良反应。

3.3.2 维生素

维生素D 具有维持骨骼健康、调节免疫等作用，但由于激素的长期使用，白血病患儿普遍存在维生素D缺乏，导致其骨质疏松甚至骨骼坏死。一项临床实践指南指出，低水平维生素D 的儿童应常规补充维生素D 以及钙剂，定期监测血清25‐羟基维生素D 水平，并使其水平持续≥20 ng/mL[33]。保证钙及维生素D 的每日摄入量是降低白血病患儿发生骨质疏松的重要措施之一，应积极做好相关知识宣教，提高家属及患儿对骨骼健康的关注，降低治疗过程中的骨骼损害[34]。

3.3.3 药理营养素

美国肠外肠内营养学会（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）和ESPEN均指出，谷氨酰胺可以改善血液系统肿瘤病人的营养状态，降低治疗相关不良反应发生率[35]。Han 等[36]采用谷氨酰胺补充剂[0.4 g/（kg·d）]对24 例急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患儿进行为期4 周的干预，结果显示，谷氨酰胺补充剂能提高血清白蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白水平，改善患儿营养状态。Omega‐3 多不饱和脂肪酸（ω‐3）不仅能为机体提供能量，还可以调节机体的炎症反应和免疫应答。El Amrousy等[37]对32例化疗的ALL 患儿补充ω‐3，经过12周的干预，患儿活化蛋白激酶（mitogen‐activated protein kinase，MAPK）升高，体重有所改善。这可能是由于MAPK 作为细胞代谢和能量稳定的中枢调节器，可以促进癌细胞凋亡，抑制急性期蛋白反应所致。Abu Zaid 等[38‐39]研究显示，口服鱼油（主要成分为ω‐3）不仅可改善患儿食欲、增加其肌肉量，还可以改善代谢，减少其治疗过程中高脂血症的发生。可见，增加药理营养素的摄入不仅可以降低白血病患儿治疗相关不良反应发生率，还可以改善其营养状态。然而，中华医学会肠内肠外营养协会在肿瘤病人营养支持指南中明确提出，不推荐为化疗病人常规补充药理营养素[3]。未来需要更多大样本、多中心研究对白血病患儿开始摄入药理营养素的最佳时间点以及持续摄入时间进行进一步探究。

3.4 肠内肠外营养支持策略

口服营养补充（oral nutrition supplement，ONS）是除正常饮食外，经口摄入能够为机体提供多种宏量及微量元素的特殊医学用途营养配方制剂，是肠内营养（enteral nutrition，EN）的一个重要分支，适用于吞咽及胃肠功能无障碍的病人，ESPEN 指出，当营养教育方案无法满足机体60%的目标能量需求3～5 d 时，可启动ONS 支持[40]。Fei 等[41]连续7 d 为门冬酰胺酶诱导化疗的患儿提供由水解乳清蛋白、中链甘油三酯（MCT）组成的特殊医学用途配方食品，结果发现，该配方食品可以减缓患儿体重及白蛋白水平下降速度。但由于其干预时间较短，对患儿临床结局的影响还需进一步验证。闫艳等[42]根据患儿病情、年龄、营养状况等连续3 个月为其配置个体化的混合营养液（维生素、蛋白质、脂肪、葡萄糖以及电解质等），结果显示，混合营养液能有效减轻化疗毒副作用，增加体内蛋白含量；此外，该混合营养液还可以改善中性粒细胞缺乏，可见，混合营养液有利于提高患儿免疫力，减少中性粒细胞减少性发热。未来可考虑根据患儿身体状况个体化定制ONS 方案，在补充三大营养物质的同时添加机体所需的有机物质。此外，ONS 改善营养状态的效果与患儿依从性和耐受程度有关，因此，改善口感和恰当的营养教育也不可忽视。

除ONS 外，肠内营养还包括经管饲（鼻饲、造瘘）为机体提供代谢所需的营养物质及其他营养素。管饲营养适用于不能经口摄入充足营养，无胃肠功能的白血病患儿，管饲营养可通过改变营养液浓度、温度、输注速度等，减轻患儿胃肠道不耐受。当患儿存在肠内营养禁忌证或肠内营养提供的营养物质无法满足机体需求时，可选择肠外营养（parenteral nutrition, PN）[24]。目前，国内外对白血病患儿的营养干预研究主要集中在营养教育以及经胃肠道给予营养支持方面，关于肠外营养干预的研究较少，一般出现严重的胃肠道黏膜损伤或胰腺炎时才会采取短期的肠外营养支持。

4 小结

营养不良是白血病患儿面临的重大挑战，了解白血病患儿化疗期营养现状、营养不良的影响及营养干预策略对其营养不良的预防和控制，促进良性结局的发生具有重要意义。建议医务人员结合白血病患儿营养不良现状，关注患儿不同治疗阶段的营养状况，参照肿瘤营养不良治疗“五阶梯”原则，给予患儿合理的个体化营养支持。目前，关于白血病患儿化疗期的营养管理仍缺乏高质量文献支持以及较为全面的实践方案，未来可探索科学、全面的营养管理方案以改善白血病患儿疾病预后，提高患儿生活质量。