基于知识图谱的复方丹参片研究进展可视化分析

陈奕桦,聂志红,余 汇,韩雨欣,张熙民,林智超,徐荣霖,陆丽明,李 荣,罗川晋

复方丹参片由丹参、三七、冰片3味中药组成,以丹参为君、三七为臣、冰片为佐使[1]。丹参活血通经、祛瘀止痛;三七活血化瘀、消肿止痛[2];冰片开窍醒神、清热止痛为佐使药,可提高君药丹参中丹参素的生物利用度,促进血脑屏障对丹参素的通透性[3]。三药相伍更具活血化瘀、理气止痛等功效,常用于气滞血瘀所致的胸痹,症见胸闷、心前区刺痛及冠心病心绞痛等症候者。除心脑血管系统疾病外,该药还可广泛用于消化系统[4]、神经内分泌系统[5-6]、泌尿系统[7]等多系统疾病。近年来复方丹参片的临床疗效[8]、有效成分含量测定[9]、药代动力学研究及体外药效学实验[10]等领域均有大量文献报道,且目前缺乏相关的文献计量学研究,传统的文献统计方式已较难满足该药在文献计量学方面的研究需求。本研究从文献计量学角度分析,综合运用CiteSpace与VOSviewer等可视化分析软件构建知识图谱,综合分析复方丹参片相关领域的研究热点与发展趋势。

CiteSpace软件是由陈超美教授团队应用Java语言开发的一款信息可视化软件,通过对特定领域文献进行计量,探索学科领域演化的关键路径及发展趋势,并通过绘制可视化图谱分析学科演化的潜在动力[11]。VOSviewer软件是荷兰莱顿大学的Waltman教授与Eck教授共同研发的文献计量学可视化分析工具,其基于共引分析理论对特定领域内的大量文献数据进行分析,通过知识图谱的形式展示出学科知识架构、研究热点演变规律及热点分布情况[12]。本研究基于CiteSpace 6.1.R6与VOSviewer 1.6.18进行文献计量学评价,通过知识图谱回顾历史研究内容,客观整体论述复方丹参片相关研究热点与发展趋势,以期为复方丹参片的研究提供科学引导,不断提高其药物有效性并开拓复方丹参片的临床应用范围与治疗路径。

1 资料与方法

1.1 文献数据来源

以中国知网(CNKI)为数据来源进行检索。检索1994年1月1日—2022年12月31日中国知网数据库收录的以“复方丹参片”为主题的相关中文文献。共检索出1 326条文献,勾选“期刊论文”与“学位论文”,最终保留1 137条文献用于可视化分析。

1.2 研究方法

1.2.1 VOSviewer

检索的中文文献题录以CNKI中“Refworks”格式导出,将数据文件导入VOSviewer 1.6.18后,其参数设置如下:Type of analysis选择Co-authorship,Unit of analysis选择Authors,Counting method选择Full counting;Minimum number of documents of an author为2。Type of analysis选择Co-occurrence,Unit of analysis选择Keywords,Counting method选择Full counting;Minimum number of occurrences of a keyword为3。

1.2.2 CiteSpace

检索的中文文献题录以CNKI中“Refworks”格式导出,导出的文件以“download_＊＊.txt”格式命名,导入CiteSpace 6.1.R6软件进行分析,设置参数如下:文献时间分区为1994年1月—2022年12月,时间切片(year per slice)为“1”;主题词来源(term source)默认全选;节点类型(node types)依次调整为关键词(keywords)、机构(institution)。阈值(top N per slice)均设为50,修剪(pruning)设置为pathfinder,pruning the merged network,pruning sliced networks,进行图谱剪枝。综合各节点的频次、中介中心性、联系程度等信息,绘制机构合作网络、关键词共现、聚类、突现等图谱。其中关键词共现图谱中高频词的确定根据T值来计算,T=[-1+(1+8I)1/2]/2,其中T为高频词出现的最低频次,I为关键词的个数[13];关键词聚类图谱的绘制利用对数似然比(LLR)算法提取关键词,聚类模块值Q>0.3与聚类平均轮廓值S>0.5即合理,且S越大则每个聚类中的关键词同质性越强[14]。图谱中机构、关键词节点半径、字号越大表示其出现的频次越多,节点之间的连线越粗、颜色越深表明节点间共现关系越强[15],而节点的外圈紫色厚度则反映该元素的中心度大小,越大表示该元素作为媒介的能力越强[16]。

2 结 果

2.1 发文量统计

共检索到与复方丹参片相关研究的中文文献1 326篇,年发文量在1994—2022年整体呈波动式发展,其间每间隔数年研究热度会突然上升。近3年该领域发文量较平稳,在未来有一定的发展空间。详见图1。

图1 1994—2022年复方丹参片相关文献年发文量分布趋势

2.2 研究机构分析

在跨机构研究方面,出现了2个地区核心的合作网络关系。首先是以广州白云山和记黄埔中药有限公司为核心,环绕北京中医药大学、南京中医药大学、天津中医药大学等研究机构在内的紧密合作关系;其次是以中国中医研究院西苑医院为核心,囊括军事医学科学院放射医学研究所、首都医科大学安贞医院等跨机构的紧密合作网络。详见图2。发文量频次≥5次的机构详见表1。

表1 1994—2022年复方丹参片相关领域发文量频次≥5次的机构分布

2.3 作者合作网络分析

以覃仁安为核心的合作团队,与王德勤、李楚源及匡艳辉3位研究者有较为紧密的合作关系,研究方向集中在复方丹参片的临床应用及药物作用机制探索方面。详见图3。在纳入的1 185篇文献中,作者覃仁安代表的节点数量大,累计发文量16篇。按节点大小排序,发文量5篇以上的作者见表2。由此可见,覃仁安等团队形成了领域内的核心作者团队。

表2 1994—2022年复方丹参片相关领域发文量≥5篇的作者分布

图3 1994—2022年复方丹参片相关领域作者合作网络图

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现

在关键词共现网络中,通常将中心度>0.1的节点在网络结构中标识,以便找到热点研究方向。按关键词中心度值大小进行排序,依次是冠心病、心绞痛、丹参、疗效、丹酚酸B。关键词共现网络图生成355个关键词节点,即I=355,据此计算出高频词出现的最低频次T值为24。详见图4。复方丹参片相关领域关键词共现密度视图详见图5。列出频次≥10次的关键词,频次居前3位的关键词为高频关键词,依次为冠心病(104次)、心绞痛(84次)、丹参(30次)。详见表3。复方丹参片的研究热点主要集中在特定疾病研究、中成药及中医临床应用等方面。

表3 1994—2022年复方丹参片相关领域频次≥10次的关键词

图4 1994—2022年复方丹参片相关领域关键词共现网络图

图5 1994—2022年复方丹参片相关领域关键词共现密度视图

2.4.2 关键词聚类

利用局部线性回归算法对关键词进行标签提取,获得9个聚类,分别为冠心病、丹参、复方丹参、心肌缺血、气虚血瘀、治疗组、含量测定、丹酚酸B、中成药,其聚类模块化值(Q)>0.3,说明此次聚类效果结构显著;其平均轮廓值(S)>0.5,说明此次聚类同质性强,信度高。9个聚类方向囊括三大方向:疾病研究(#0冠心病、#3心肌缺血)、药物研究(#1丹参;#2复方丹参;#6含量测定;#7丹酚酸B)、临床研究(#4气虚血瘀;#5治疗组;#10中成药),可知疾病研究、药物研究、临床研究为复方丹参片的主要研究方向。详见图6、表4。

表4 1994—2022年复方丹参片相关领域聚类分布情况

图6 1994—2022年复方丹参片相关领域关键词聚类分布图

2.4.3 关键词突现

关键词突现度集中反映某一阶段该研究领域文献新的研究主题和内容的关注强度。立足于突现分析,本研究得到了有关复方丹参片研究的23个突现词,按突现关键词强度排序,居前10位的依次为丹酚酸B、冠心病、疗效、临床观察、丹参、白云山、指纹图谱、心肌缺血、质量标准、治疗。2001年复方丹参片用于治疗并开展临床研究得到了有效关注。随后在研究过程中发现了有效成分丹酚酸B,在2005—2010年研究热点集中在有效成分丹酚酸B的研究,并将研究范围扩展至治疗心肌缺血。2005—2013年,研究热点集中于复方丹参片的质量控制与指纹图谱的测定,有关复方丹参片的质量标准及药理实验不断得到研究。2019—2022年,复方丹参片对氧化应激的影响正在成为后续研究热点。详见图7。

图7 1994—2022年复方丹参片相关领域关键词突现分析图

2.5 现代药理学研究进展

结合人工信息检索并基于现有研究结果分析显示,复方丹参片中丹参及三七的主要有效成分为:丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1[17]。丹参的主要活性成分为丹参酚酸类水溶性与二萜醌类脂溶性成分,包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA,具有舒张血管、保护心肌、抗氧化、抗凝、抗动脉粥样硬化、保护内皮细胞的作用[18];三七的主要活性成分为三七总皂苷、槲皮素等[19],包括三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1,具有降低心肌耗氧量、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集的作用[20]。

3 讨 论

本研究综合运用CiteSpace 6.1.R6软件与VOSviewer 1.6.18软件,对CNKI数据库收录的1994—2022年复方丹参片相关领域的中文核心文献进行了可视化分析。分析结果显示复方丹参片相关领域总体发文量呈波动式发展,在未来有一定的发展空间。通过对作者聚类分析显示,该领域研究主题主要集中在药物对各系统疾病尤其是心血管系统疾病的临床回顾性研究、基础研究及药物等方面;构建作者关系网络显示,相关作者在该领域内通过紧密的团队沟通进行了良好的合作。同时,关键词突现分析显示,1996年开始出现关键词“丹参酮ⅡA”,2002年开始出现关键词“临床研究”“丹参片”“丹酚酸B”,2007年开始出现关键词“大鼠”“心肌缺血”“丹参酮”,2011年至今逐渐出现关键词“冠心病”“心绞痛”“临床疗效”“中成药”“氧化应激”;其中“临床观察”“临床疗效”“中成药”“丹酚酸B”“丹参”等研究的暴发期较长,均维持6年以上,提示这些领域为持续的研究热点。基于以上可视化图谱分析结果,并结合人工信息检索,发现复方丹参片的药物研究、疾病研究、临床研究及基础研究等方向是其主要研究领域。

3.1 药物研究

药物研究表明复方丹参片具有广泛的生物活性。复方丹参片的多种有效成分包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1等。能够作用于肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素8(IL-8)等关键靶点[21],通过抑制炎症反应等功能发挥多通路、多靶点治疗相关疾病。

3.2 疾病研究

就疾病研究而言,复方丹参片广泛作用于心血管系统、神经内分泌系统、消化系统、泌尿系统等多个系统,可用于治疗冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、肝纤维化、糖尿病等多种疾病,其对冠心病心绞痛的治疗效果更是当下的热点研究方向。

3.3 临床研究

临床研究方面,使用复方丹参片对冠心病慢性稳定型心绞痛病人进行治疗,能够减少心绞发作次数、减轻发作程度、缩短持续时间,并能实现使静息心电图缺血性下降的ST段回升1.5 mm以上,或使主要导联倒置T波变浅达50%以上的治疗效果[22]。同时经复方丹参片辅助治疗可显著降低不稳定型心绞痛病人的肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)及血清血管内皮素-1(ET-1)水平,并升高病人的血管内皮生长因子(VEGF)及一氧化氮(NO)水平,表明复方丹参片能够增强西药对缺血心肌的保护效果,有效改善血管内皮功能[23],对冠心病心绞痛具有显著治疗效果。

3.4 基础研究

基础研究表明,复方丹参片具有抗动脉粥样硬化的作用,其主要机制是抗炎活性、减轻内皮损伤、降低血脂。在抗炎活性方面,复方丹参片抑制NLRP3炎症小体的活化机制[24-25]。同时,其有效成分丹参酮ⅡA及丹酚酸B增加糖原合酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化,抑制核转录因子κB(NF-κB)的活性,调控转录因子3(STAT3)/NF-κB信号通路及抑制炎性因子白细胞介素6(IL-6)、TNF-α与IL-1β的表达来发挥抗炎活性,具有抗动脉粥样硬化的作用[26-27]。

在减轻内皮损伤方面,马增春等[28]通过血浆蛋白质组学实验证明,复方丹参片能够降低冠心病病人血浆中的免疫球蛋白、纤维蛋白原和粒酶,对病人的血浆蛋白造成影响,进而减轻内皮损伤,缓解动脉粥样硬化。其中有效成分丹参酮ⅡA和人参皂苷Rg1是复方丹参片抗凝血的主要成分,能够作用于血管内皮的各个靶点,调节凝血相关基因的表达,如纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1),来缓解TNF-α的活化内皮细胞的促血栓生成效应[29]。另有研究证明复方丹参片能够通过其有效成分人参皂苷Rg1减少细胞间黏附因子1(ICAM-1)、血管内皮黏附分子1(VCAM-1)和E选择素(E-slectin)的表达,并使TNF-α升高的黏附分子表达的上游信号蛋白有丝分裂原活化蛋白激酶(MEKK3)水平降低,减少白细胞与内皮的黏附。在降低血脂方面,祝骥等[30]实验证明复方丹参片能够降低兔血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白,通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)/肝X受体α(LXR-α)/三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)信号通路抑制内膜增生,减少脂质沉积,改善血管内皮减少血管病变从而防治动脉粥样硬化。

目前,研究结果关注到复方丹参片有效成分主要为丹参酮ⅡA、丹酚酸B与人参皂苷Rg1,其药物机制作用于多靶点、多蛋白、多通路,能够减少血管病变从而防治心脑血管疾病,尤其是防治心肌缺血及动脉粥样硬化,减少对心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官的危害,进而改善人体脉管系统中的整体循环,起到防治血管疾病的效果。

4 小 结

综上所述,本研究通过知识图谱方法对复方丹参片相关领域文献进行可视化分析,提示该领域的受重视程度呈现周期性改变;研究机构、作者间密切合作,多学科协作优化科研团队;治疗热点集中于冠心病、心绞痛和心肌缺血。但复方丹参片的临床疗效以及其对抑制氧化应激的作用机制仍然是各研究团队迫切需要解决的问题。因此,在可视化分析结果的指导下,直观全面地了解复方丹参片的现阶段研究热点,全面系统地掌握复方丹参片的有效成分,形成多系统疾病治疗框架,深入研究复方丹参片对氧化应激反应的效用机制,对指导临床意义重大。