肝豆状核变性肝纤维化的中西医研究进展

陶 庄,孙林娟,王 飞,姜 超,蒋真真,韩 卉,孙 阔,杨文明,汪美霞

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)是遗传性铜代谢障碍所致的脑部变性疾病,约80%病人存在不同程度的肝脏损害,随着病情发展,逐渐进展至肝纤维化、代偿或失代偿期肝硬化的病理阶段,为延缓甚至逆转HLD肝脏损害发展至肝硬化的病理过程,临床上有必要针对肝纤维化实施有效的干预措施;中医药防治HLD领域研究已30余年,中医药疗法可有效逆转HLD肝纤维化和部分肝硬化进程,能够延缓疾病进展、改善病人的临床预后。

1 概 述

HLD是遗传性铜代谢障碍引起的肝脏损害和纹状体系统症状为主的颅脑变性疾病,以逐渐加重的神经精神系统症状、肝脏损害、肾脏损害和角膜色素环(kayser-fleischer ring,K-F环)是其特征性临床表现[1]。该病属疑难罕见疾病,流行病学资料显示该病不同人群的发病率为(15～30)/100万,患病率大致为1/3万,携带者的频率为1/90;研究表明该病在我国的发病率约为1.96/10万,患病率约为5.87/10万[2]。ATP7B基因突变是该病的主要原因,其表达产物P型铜转运ATP酶功能受限,不能将机体内过量的铜离子(Cu2+)从肝细胞内转运出去,致使Cu2+过多地沉积于肝脏、颅脑、肾脏等部位,因沉积部位的不同而表现各异,该病临床表现复杂多变,常有误诊及漏诊的情况发生。

肝脏是HLD最常累及的器官之一,80%左右的HLD病人表现出不同程度的肝脏损害,临床上大多数表现为纳差、乏力、困倦、右胁肋部不适等非特异性慢性肝病症状群;10%～30%的病人存在慢性活动性肝炎,少数病人在查体时发现无症状性肝、脾肿大,或仅呈现出肝脏转氨酶升高表现[3-4]。随着病情发展,该病肝脏损害可逐渐进展至肝纤维化,最终导致肝硬化发生,临床上常出现上消化道出血、肝性脑病、感染以及门静脉血栓形成或海绵样变等并发症。研究表明,不论是以肝脏损害为主要表现者还是以神经精神症状为主要表现者或者是无症状病人,35%～45%病人在诊断HLD时已存在肝硬化[5-8]。

2 主要发生机制

肝纤维化是HLD肝脏损害发展至肝硬化的必经病理阶段。在正常肝组织中,各种细胞及细胞外基质有较为精确的相对比例和相对特定的空间位置,通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着各自结构、功能和代谢状态,细胞外基质的生成与降解维持在一个动态的相对稳定的状态;目前认为肝纤维化是肝脏对于损伤后的修复反应,即肝脏损伤部位被细胞外基质或者瘢痕包裹的过程。在HLD疾病中,Cu2+在肝脏细胞中的过度沉积,导致细胞外基质的生成与降解平衡状态被打破,出现的细胞外基质异常沉积、肝星状细胞活化、肝窦毛细血管化发生及诸多细胞因子活性表达等改变被认为是肝纤维化发生的主要发生机制[9-10]。详见图1。

图1 HLD肝纤维化主要发生机制图

3 诊断技术

目前,肝穿刺活体组织学检查(肝活检)是诊断肝纤维化的“金标准”,在明确疾病诊断、判定病理阶段以及治疗方案制定等方面具有重要意义。然而,肝活检在临床上具有局限性,该检查本身是一项有创性检查,常易导致疼痛、出血等并发症发生,存在的取材或判读误差影响其诊断准确性,不能及时观察病人病理演变的动态过程[11]。

近年来,肝纤维化血清生物志物建立和无创肝纤维化诊断技术已成为国内外研究的热点。透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen,CⅣ)、层粘连蛋白(laminin,LN)及Ⅲ型前胶原N端肽(type Ⅲ procollagen peptide,PⅢNP)检测是肝纤维化的直接生物标志物;其间接生物标志物包括Sheth指数,即丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)/天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),AST/血小板(platelet,PLT)比值(APRI),纤维化指数(FIB-4)即(年龄×AST)/(PLT×ALT1/2),GPR模型即γ-谷氨酰转移酶(gamma-Glutamyltransferase,GGT)/PLT,PGA指数即凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、GGT、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1);瞬时弹性成像技术(transient elastography,TE)和消化系统超声检查是目前应用较多的无创肝纤维化诊断技术。

4 西医治疗

近年来,肝纤维化的西医治疗有了很大的进展,但目前仍没有具有明确抗肝纤维化的有效药物,大多停留在对因治疗的阶段。

梁晨等[12]采用回顾性研究方法,研究Sheth、APRI、FIB-4与HLD肝纤维化程度的关系,发现仅有Sheth指数(ALT/AST)与肝纤维化程度存在相关性(r=0.711,P<0.001),提示无创肝纤维化评分在不同种群HLD病人中诊断价值可能存在差异。在张娟等[13]开展的GPR模型、FIB-4和APRI与中医证型的相关性研究中,APRI评估痰瘀互结证的诊断价值优于FIB-4和GPR模型;APRI和FIB-4在评估HLD病人湿热内蕴证时的诊断价值高于GPR模型;FIB-4评估HLD病人脾肾阳虚证诊断价值高于APRI。前期研究发现,基于TE所得到的肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)联合HA、PⅢNP、CⅣ、LN及无创血清学模型(APRI、FIB-4)可有效反映HLD肝纤维化程度,通过联合模型的诊断方式能够提高对HLD病人肝纤维化疾病严重程度判断的准确性[14]。

HLD肝纤维化具有可逆性,针对肝纤维化实施有效的干预措施,在一定程度上争取延缓甚至逆转该病肝脏损害发展至肝硬化阶段,以此来改善病人的临床预后[9]。

5 中医治疗

中医药治疗HLD经过30余年的研究有了长足的进步,尤其是证实中医药疗法可有效逆转肝纤维化和部分肝硬化进程,体现了中医药抗肝纤维化本身具有的内在优势和广阔前景。

HLD学属中医“颤证”“肝风”“痉病”等病症范畴。杨任民教授根据大多数病人具备口中臭秽、口苦口腻、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑的临床特点,认为“铜毒内聚、肝胆湿热内蕴”为其主要病机,故主张采用清热解毒、通腑利湿法治疗本病[15]。杨文明等[16]根据该病临床特征性表现,提出HLD的“先天不足,铜毒从见,湿浊毒邪,久郁化热,热甚动风,夹痰夹瘀,积聚而生”的病机演变规律。王共强等[17]从络病理论角度探讨该病的发病机制,认为虚、瘀、痰、毒夹杂是该病毒损脉络的基本病机,将该病分为毒邪伏络期、毒扰肝络期、瘀血阻络期和瘀毒转变期4个分期。韩辉等[18]应用数理统计方法对348例HLD病人的证候要素进行分析发现,出现次数居多的证型为湿热内蕴证及痰瘀互结证,湿、热、痰、瘀是该病最为基础本质的病理因素。李宗亮[19]通过对1 043例HLD病人的大样本临床前瞻性研究得出,HLD病人中医证型分布中居于前6位的证型为湿热蕴结证、肝肾阴虚证、血亏气少证、肝风内动证、肝气乘脾证、痰浊湿阻证。

先天禀赋不足、铜毒湿热内蕴是HLD的基本疾病原因,湿、热、痰、瘀是其基本病理因素,病理性质病初以正虚为本,病至中后期则虚中夹实、虚实夹杂为主,临床辨证分型则以湿热内蕴证、痰瘀互结证为主,亦有肝肾阴虚证、肝郁气滞证、火不暖土证等不同临床分型[20]。在中医药治疗HLD的探索与实践过程中,逐渐总结形成了肝豆汤[21]、肝豆灵片[22]、肝豆扶木汤[23]、清热利胆解毒方[24]、补肾化痰祛瘀方[25]等行之有效的中医方药,倡导分型论治该病的个体化治疗方案。详见表1。

表1 HLD的中医方药一览表

HLD肝纤维化是铜毒内蕴肝胆所致,“铜毒内蕴,肝失疏泄”,病程中呈现出“以虚为主,可因虚致实,虚实并见”的特点,治疗上当以疏肝利胆、通腑利尿为先[33-34]。肝络瘀滞、湿热蕴久是该病肝纤维化的主要病理基础,与毒、虚、瘀、痰、积有关,湿热邪毒由气累血,因虚致瘀,痰瘀毒互结,蕴久留恋于络中;扶正驱毒通络是其治疗基本原则,佐以化瘀、祛痰之法以解毒通络[17]。HLD肝纤维化的病理性质总属本虚标实,疾病初期,以本虚为主,本虚主要表现为肝肾阴虚,后期以标实为主,标实表现为铜毒湿热、痰瘀互结,肝气郁结,而痰瘀又是本病的关键,贯穿疾病之始终,故痰瘀互结为标实之关键;创制出以补益肝肾、豁痰化瘀为治法的肝豆扶木汤论治该病证[35]。通过开展大样本前瞻性研究发现,在247例HLD肝纤维化病人中,不同发病年龄的中医证型分布构成差异有统计学意义(P<0.05),儿童病人常见湿热内蕴证、肝肾不足证,痰瘀互结证和湿热内蕴证是青少年病人的主要证候表现,中老年病人大多为辨证属脾肾阳虚证、湿热内蕴证和肝肾不足证;HLD肝纤维化病人大多具有肝肾不足、湿热内蕴、痰瘀互结的病机表现,随着病程不断进展,呈现出实证突出→虚实夹杂的病机演变规律[36]。

基于上述理论认识,本研究团队通过开展肝豆汤加减治疗湿热内蕴型HLD的临床疗效研究,发现在进行西医综合保肝驱铜治疗的同时,临床辨证使用肝豆汤加减治疗可以改善病人的临床症状,调节血清肝纤维化标志物和血清同型半胱氨酸水平,改善肝功能;其作用机制为通过通腑利尿法竞争性抑制铜离子在胃肠道的吸收,增加体内多余铜的排泄,从而减轻铜毒导致的脏器功能损伤[21]。与常规西医治疗相比,联合肝豆灵治疗方案能够有效降低病人的LSM、FIB-4、APRI、HA、PⅢNP 水平(P<0.05),其发挥作用的机制可能与抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路下游因子表达、上调miRNA-122水平有关[14,37-38]。研究发现,肝豆扶木汤可以改善HLD肝纤维化病人的临床症状、肝功能以及相关纤维化指标,具有抗肝纤维化的作用;相关实验结果表明,肝豆扶木汤通过调控相关因子的基因与蛋白表达以改善模型小鼠肝纤维化程度,亦可抑制细胞自噬,减轻氧化损伤[39-42]。

6 结 语

综上所述,肝纤维化是HLD肝脏损害发展至肝硬化的必经病理阶段,针对肝纤维化实施积极有效的干预措施,在一定程度上争取延缓甚至逆转该病肝脏损害发展至肝硬化阶段;中医药疗法可有效逆转HLD肝纤维化和部分肝硬化进程,在改善病人的临床预后方面具有重要的意义,但对于HLD肝纤维化风险因素和生存分析等方面的研究,仍需进一步加强。