桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变的临床疗效及其危险因素分析

闫振国 ,曹 贺,陈 婡,王长德,胡春梅,王 锋 ,游 毅,刘笑迎

脑内微小病变的概念源于扩大的血管周围间隙(virchow-robin space,VRS),主要为头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)T2加权(T2WI)图像上直径小于3 mm边缘整齐、境界清楚、不伴有周围信号改变的病灶,常见于基底节区、半卵圆中心和中脑[1],其数量与年龄、血管危险因素和其他的小血管疾病具有一定的相关性[2]。有文献表明,扩大的血管周围间隙能够增加缺血性脑卒中(腔隙性脑梗死、脑小血管病变等)、血管性痴呆和阿尔茨海默病的发病风险[3]。曲红等[4]通过129个月的随访发现:脑内微小病变主要分布在基底节上部(95.1%),与多项脑血管病危险因素相关,也是缺血性脑卒中的重要危险因素之一,临床上可以作为脑梗死的预测因子。因此,预防脑内微小病变的发生也是预防缺血性脑卒中的重要手段之一。本研究基于“消癥通络”理论采用桂枝茯苓丸加地龙治疗脑内微小病变病人,并采用Logistic回归分析探讨其危险因素,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2019年9月—2021年9月就诊于上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脑病科诊断为脑内微小病变病人,依据公式计算样本量:

其中1-β=Φ(Z-Z1-α/2)+Φ(-Z-Z1-α/2),依据既往临床研究中对照组阿司匹林对脑内微小病变的有效率为94%,采用试验组优于对照组的优效性检验,确定α=0.025,β=0.1,效能1-β=0.9,界值 Δδ=-0.15。代入公式计算出N1=N2=53例。其中有4例因联系信息不正确、死亡和其他疾病而退出临床试验,最终入组101例,试验组52例,对照组49例。本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院伦理委员会批准实施(伦理号:2020-060-1),所有入组病人或委托人均签署知情同意书,本研究内容符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1)年龄18～80岁,尚未发生脑血管意外事件,磁共振检查发现微小病灶;2)影像学检查标准:选择基底节区呈Ⅱ型病变[T1WI低、T2WI高、液体衰减反转恢复等序列(FLAIR)信号]和Ⅲ型病变(T1WI低、T2WI高、FLAIR低信号),且两侧基底节微小病变数合计≥6处[5]。

1.2.2 排除标准

1)影像学提示发生过脑血管意外事件;2)病人治疗前或治疗中出现相应临床症状;3)脑内肿瘤病人;4)有药物(阿司匹林/中药地龙等)过敏不能耐受试验者;5)有出血风险者;6)孕期或哺乳期病人。

1.2.3 退出标准

本试验观察期间,入选病人如出现不良事件或意外事件,或其他可能干预试验结果的情况,则退出试验。

1.2.4 脱落标准

1)不能耐受本试验者;2)试验中因各种原因拒绝继续使用试验药物者;3)试验过程中因联系方式错误等原因失联者;4)试验过程中因其他疾病死亡者。

1.3 方法

采用PHILIPS(1.5Testa)机拍摄,每例均行轴向常规T1WI、T2WI、FLAIR扫描。所有序列的切片厚度(slice)为5 mm,间隙(gap)为1 mm;矩阵(matrix)为256×256,FOV(Field of View)为240×240。使用PiView STAR软件,在底片阅读器上读取;由2名固定研究人员共同评估。按照脑内微小病变位置和分类计数,≤10个者按实际数目记录,>10个者按照分级程度记录>10个(2级)或≥25个(3级)。计数微小病变的数量,按0～9个、10～25个、>25个划分为低、中、重3个等级。

1.4 治疗方案

试验组予以桂枝茯苓丸加地龙治疗,组方:地龙10 g,茯苓10 g,桂枝10 g,牡丹皮10 g,桃仁10 g,芍药10 g。经本课题组加工成颗粒剂,每次6 g,每日2次,温水冲服。对照组予以口服阿司匹林肠溶片100 mg(国药准字:J20130078,拜耳医药保健有限公司生产),每日1次。两组均以6个月为1个疗程。观察期间保证病人基础疾病用药方案不变,如有不适及时干预处理。

1.5 观察指标及疗效评价

治疗前记录病人基础信息(年龄、性别),生活习惯(吸烟史、饮酒史),血管危险因素(高血压病史、糖尿病病史、高血脂病史);治疗前后均进行头颅磁共振检查,观察脑微小病灶的变化(数量和形态);记录治疗前后病人总胆固醇、糖化血红蛋白、三酰甘油的变化。疗效评价:脑内微小病灶减少≥5个为显效;脑内微小病灶减少<5个,数量和形状不变为有效;数量或形状增加为无效。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

试验组,男26例,女26例,年龄(70.75±10.24)岁;对照组,男26例,女23例,年龄(69.73±10.43)岁。两组年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较 单位:例(%)

2.2 两组总胆固醇、糖化血红蛋白、三酰甘油比较

治疗前两组总胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05);经过6个月的临床治疗后两组总胆固醇均有下降,且试验组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);糖化血红蛋白水平试验组有下降,对照组未见明显改变,两组差异有统计学意义(P<0.05);三酰甘油治疗前后两组均差异有统计学意义(P>0.05)。桂枝茯苓丸加地龙治疗能够改善病人总胆固醇和糖化血红蛋白含量,且优于阿司匹林治疗。详见表2。

表2 两组糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平比较(±s)

2.3 两组脑内微小病变数量比较

治疗前试验组脑内微小病变数量为(15.79±5.89)个,对照组为(16.90±6.30)个,治疗后试验组为(12.60±4.04)个,对照组(14.94±4.58)个,两组均较治疗前有减少,且试验组优于对照组(P<0.05)。两组治疗结束后,试验组脑内微小病变显效14例,有效32例,总有效率为88.46%;对照组脑内微小病变显效10例,有效23例,总有效率为67.35%。桂枝茯苓丸加地龙治疗对脑内微小病变的治疗效果优于阿司匹林治疗(P<0.05)。详见表3。

表3 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.4 脑内微小病变的危险因素分析

为进一步研究脑内微小病变发生的危险因素,对入组病人既往病史(血压、血脂、血糖),不良生活习惯(吸烟、饮酒)及高龄(以65岁分层)、性别等进一步分析。详见表4。

表4 脑内微小病变发生情况分类

使用二分类Logistic回归分析对脑内微小病变的危险因素进行分析,评估病人性别、年龄、吸烟、饮酒、血脂、血糖、血压等对脑内微小病变发生的影响。该模型解释了在中重级脑内微小病变发生的77例中,74例预测正确,敏感度为96.1%,特异度为45.8%。表明该模型对脑内微小病变数≥10个的预测效果较好。模型纳入7个危险因素,其中性别、吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压5个变量差异有统计学意义(P<0.05),吸烟病人发生脑内微小病变的风险是未吸烟病人的4.972倍,高脂血症病人发生的脑内微小病变的风险是无高脂血症的8.940倍,糖尿病病人发生脑内微小病变的风险是无糖尿病的5.704倍,高血压病病人发生的脑内微小病变的风险是无高血压的4.556倍,男性病人发生的脑内微小病变的风险是女性的3.705倍。详见表5。

表5 脑内微小病变危险因素的Logistic回归分析

2.5 不良反应发生率

本研究病人未发现有出血、皮下瘀斑瘀点等不良反应,无药物过敏等出现。

3 讨 论

脑内微小病变在中医学中并无对应病名明确记载,曲红等[6-7]根据脑内微小病变在头颅核磁共振上的表现,结合中医瘀血、痰饮、水湿等病理机制,将其归类为“有形之邪·癥瘕”范畴。桂枝茯苓丸源于《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》:“妇人宿有癥病,经断未及三月,而得漏下不止……所以血不止者,其癥不去故也,当下其癥,桂枝茯苓丸主之”。现代常用于治疗子宫内膜炎、内膜异位症、痛经、子宫肌瘤、盆腔疾病等瘀血阻滞证的妇科疾病。近年来,有文献表明该方在治疗中风、痴呆等脑血管疾病具有良好的临床疗效。候娜娜等[8]运用桂枝茯苓丸加味辅助治疗急性脑梗死,研究发现桂枝茯苓丸具有保护病人神经功能,改善神经缺损症状,降低血浆神经元特异性烯醇化酶和内皮素-1水平,升高神经营养因子水平和改善凝血功能的作用。桂枝茯苓丸和黄芪建中汤合方可有效改善急性脑梗死病人神经功能缺损及残障程度,其疗效与丁苯酞软胶囊相当,具有改善侧支循环、挽救颅内缺血半暗带的功效[9]。本研究发现桂枝茯苓丸加地龙颗粒通过降低总胆固醇和糖化血红蛋白水平,可有效减少和延缓脑内微小病变的进展,进一步证实桂枝茯苓丸加地龙在脑血管病领域的预防价值。现代药理学表明桂枝茯苓丸具有降低血黏度、降低血脂、调节内分泌系统、控制血压,抑制大脑缺血后再灌注,抑制C-Fos基因表达,阻断脑组织水肿的发生,抑制氨基酸兴奋而造成的大脑损伤[10-12]。其中桂枝味甘性辛,通经络而开闭塞,入经络而达营解郁,具有温通血脉、助阳化气的功效,同时还具有扩血管、抗氧化、降血脂的作用[13];茯苓气平味甘,功擅消痰,利水渗湿,现代药理研究表明茯苓含有多糖类、三萜类等多种成分,具有抗炎、保肝降脂、抗氧化、改善细胞代谢的作用[14];桃仁味苦性辛,通经络而化瘀滞,破血瘀而消癥瘕,具有一定的抗血小板聚集、抗纤维化、保护神经等多重药理作用[15];牡丹皮味苦性辛,善化凝血而破癥,达木郁而清风,使风清热退而血行瘀消。现代药理表明,牡丹皮具有缓解及改善缺血性中风的作用[16]。芍药味酸苦性寒,能舒经通脉,除血痹破坚积消瘢瘕,能激活磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)通路上调Bcl-2蛋白表达水平而抑制神经细胞凋亡和保护神经元[17-18]。地龙性寒味咸,功善循经入络,破瘀阻而开窍。现代药理研究表明,地龙具有调节血流速度、抑制血小板聚集、改善动脉硬化、调节微循环,调控血压、血糖、血脂等多种作用,广泛应用于脑血管病、惊厥、癫痫、哮喘等疾病治疗中[19]。本方桂枝温经通脉为君,桃仁、牡丹皮、茯苓化痰消癥、活血祛瘀为臣,芍药、地龙通经活络为佐使之品,诸药合用,发挥消癥通络之效,进而减少脑内微小病变,预防缺血性脑血管病的发生和复发。

脑内微小病变与腔隙性脑梗死在头颅核磁共振上具有一定的差异,其发病机制可能与淋巴系统体液循环障碍有关,且与年龄、高血压、性别、睡眠障碍、脑外伤、炎症等因素有一定相关性[20-21]。资料显示脑内微小病变与脑卒中、脑小血管病变、认知功能障碍、淀粉样病变、脑微出血、神经退行性病变等疾病密切相关[22]。黄珊等[23]学者通过对278例脑梗死病人进行分析发现中重度的脑血管周围间隙扩大是脑梗死复发的独立危险因素。本研究通过采用Logistic回归分析对脑内微小病变的危险因素进一步分析表明糖尿病、高血压、高脂血症病人的发生率是正常病人的5.704倍、4.556倍和8.940倍;吸烟病人发生率是不吸烟的4.972倍,男性发生的概率是女性的3.705倍,这可能与男性吸烟的人数更多有关。高脂血症是脑内微小病变发生的一项重要危险因素,其发病机制可能与脂代谢紊乱引起血管内皮损伤有关,血浆中胆固醇、三酰甘油、类脂等脂类的升高能够增加血液黏度,降低血流速度,影响血管壁的通透性,促使血管硬化,大量的血浆脂蛋白通过内膜,引起巨噬细胞的吞噬功能,诱发平滑肌细胞增生而引起斑块形成和动脉粥样硬化,造成脑内微小病变的早期形成[24]。糖尿病导致脑内微小病变可能与胰岛素抵抗的形成具有一定的相关性,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化具有相关性,是累及小血管病变的主要危险因素,通过改变血管分子水平和细胞水平的病理变化,能够增加糖尿病病人腔隙性梗死发生率[25]。高血压是脑微血管病变的一项重要危险因素,静态下24 h动态血压变化与脑血管扩大的周围间隙具有一定相关性,可能与血管的变化导致血管通透性增加,引起纤维组织的变性,血管搏动的力度产生改变,最终抑制组织间液的回流,沉积,形成脑内微小病变[26-28]。本研究发现,通过减低总胆固醇、糖化血红蛋白水平,能够减少脑内微小病变的发生,与既往研究脑梗死的复发和糖尿病病史、高血压病史以及高脂血症相关,且与总胆固醇的含量密切相关[29]相一致。

本研究显示,通过采用“消癥通络”理论指导下的桂枝茯苓丸加地龙干预脑内微小病变,能够有效降低总胆固醇、糖化血红蛋白水平,减少脑内微小病变数目;发现性别、吸烟、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史是其重要的危险因素,而饮酒与年龄尚未发现有统计学意义,这可能与本次样本量偏少,不能发现其阳性临床意义有关,需今后进一步扩大样本量和进行流行病学的深入研究。