sST-2、GDF-15和NLR在慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发生预后不良中的诊断价值

史卫平,许 可

1.上海市浦东新区公利医院急诊科,上海 200135;2.中国人民解放军海军特色医学中心,上海 200052

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种危害人类健康的常见疾病,以持续呼吸系统症状和气流受限为主要特征,严重威胁患者的生命健康,给社会和家庭带来沉重的负担[1]。随着COPD病情的发展往往会引起肺动脉高压(PH)形成,最终发展为肺源性心脏病,是引起患者预后不良的重要因素[2]。对于COPD合并PH患者病情进行早期判断,对改善预后具有很重要的临床意义。传统的心肺运动试验、超声心动图和右心导管检查等对病情严重程度具有重要价值,但上述指标不能反映COPD发生PH的病理生理过程和临床预后,因此,寻找敏感的生物学标志物已经成为COPD合并PH的研究热点。可溶性致瘤因子-2(sST-2)是一种白细胞介素-1受体家族成员,通过与配体白细胞介素-33结合在肺动脉血管内皮重塑过程中起关键性作用,引发PH[3];生长分化因子-15(GDF-15)是一种具有免疫调节的细胞因子,主要与细胞增殖、血管重构和生成调节有关,参与多种类型PH的发病过程,可作为PH疾病危险分层和预后评估的指标[4];中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与机体炎症反应具有密切关系,在COPD并发PH患者中其水平升高,与PH程度呈正相关,为COPD合并PH病情评估的参考指标[5]。本研究通过检测COPD合并PH患者血清sST-2、GDF-15水平和NLR,观察其在COPH合并PH患者发生预后不良中的诊断价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月至2021年12月在上海市浦东新区公利医院(下称本院)诊断为COPD合并PH的121例患者作为COPD合并PH组,其中男80例,女41例;年龄42～82岁,平均(63.03±10.15)岁;合并糖尿病35例,合并高血压81例。纳入标准:(1)所有患者符合COPD的诊断标准[6];(2)肺动脉压在静息时>25 mm Hg,运动时>30 mm Hg。排除标准:(1)肺炎或其他感染性疾病;(2)肺间质性疾病、肺血栓和心功能不全;(3)血液性和免疫性疾病;(4)恶性肿瘤;(5)心、肝、肾等重要脏器功能不全;(6)门静脉高压和脾切除术;(7)智力障碍和精神性疾病。另选取同期本院75例单纯COPD患者作为COPD组,其中男54例,女21例;年龄41～81岁,平均(61.91±9.23)岁。选取同期本院45例健康体检者作为健康对照组,其中男32例,女13例;年龄41～83岁,平均(60.82±8.24)岁。3组性别、年龄等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 COPD患者在急性加重期予以常规吸氧、抗感染、祛痰、机械通气、氨茶碱和泼尼松等对症支持治疗;对于COPD缓解期患者予以联合沙美特罗替卡松和噻托溴铵粉吸入剂治疗,并根据患者实际情况予以心肺功能锻炼。121例COPD合并PH患者均随访1年,主要随访内容包括再次入院或COPD的相关死亡,归为预后不良组,否则归为预后良好组。

1.2.2心脏超声检查 采用彩色心动图仪检测心动图、左室射血分数(LVEF),采用三尖瓣压差法检测肺动脉收缩压(PASP),根据PASP将患者分为轻度组(36～50 mm Hg)、中度组(51～60 mm Hg)和重度组(>60 mm Hg)。

1.2.3血液标本留取及检测 患者入院后、健康体检者入院体检时抽取肘静脉血约5 mL,采用离心机以3 000 r/min,半径为9 cm,离心10 min,取上清液放置于-70 ℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清sST-2和GDF-15水平,试剂盒为武汉赛培生物科技有限公司产品,严格按照说明书操作。采用全自动生化分析仪检测甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平;采用迈瑞全自动血液分析仪检测血常规。均采用配套试剂盒进行检测。

1.3观察指标 比较各组血清sST-2、GDF-15水平和NLR,COPD合并PH预后的多因素分析,血清sST-2、GDF-15水平和NLR与COPD合并PH严重程度的关系,以及3项指标联合检测对COPD合并PH发生预后不良的诊断价值。

2 结 果

2.1COPD合并PH组、COPD组和健康对照组血清sST-2、GDF-15水平和NLR比较 COPD合并PH组血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明显高于COPD组和健康对照组,COPD组明显高于健康对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 COPD合并PH组、COPD组和健康对照组血清sST-2、GDF-15水平和NLR比较

2.2轻度组、中度组和重度组血清sST-2、GDF-15水平和NLR比较 轻度组33例,中度组50例,重度组38例。重度组血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明显高于轻度组和中度组,中度组明显高于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 轻度组、中度组和重度组血清sST-2、GDF-15水平和NLR比较

2.3预后良好组和预后不良组一般资料及各项检测指标水平比较 预后良好组93例,预后不良组28例。预后良好组LVEF水平明显高于预后不良组,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明显低于预后不良组,差异均有统计学意义(P<0.05);预后良好组年龄、性别、病程、高血压、糖尿病、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平与预后不良组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 预后良好组和预后不良组一般资料及各项检测指标水平比较[n(%)或

2.4COPD合并PH预后的多因素Logistic回归分析 将表3中差异有统计学意义的LVEF、sST-2、GDF-15和NLR纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,LVEF水平降低及血清sST-2、GDF-15水平和NLR升高是COPD合并PH发生预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 COPD合并PH预后的多因素Logistic回归分析

2.5血清sST-2、GDF-15水平和NLR在COPD合并PH发生预后不良中的诊断效能 根据是否发生预后不良进行多因素Logistic分析结果建立方程Y=0.27×XsST-2+1.20×XGDF-15+1.40×XNLR-23.65为联合检测模型,联合检测的灵敏度为78.6%,特异度为93.5%,AUC为0.916,明显高于单项指标sST-2(Z=2.486,P=0.013)、GDF-15(Z=2.542,P=0.011)和NLR(Z=2.902,P=0.004),而3项指标之间的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表5。

图1 血清sST-2、GDF-15和NLR诊断COPD合并PH发生预后不良的ROC曲线

表5 血清sST-2、GDF-15水平和NLR对COPD合并PH发生预后不良的诊断效能

3 讨 论

COPD合并PH的发病机制较为复杂,一般认为炎症反应和低氧血症导致肺血管异常收缩,出现血管内皮细胞增殖、血管内膜异常纤维化,从而导致管壁增厚,血管僵硬和PH形成[7]。COPD一旦合并发生PH,不仅会加速病情进展,而且还会增加患者死亡的风险。因此,如何早期了解COPD合并PH的预后,早期采取相应的干预措施对改善预后有重要临床意义[3]。本研究发现,预后良好组LVEF水平明显高于预后不良组,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均低于预后不良组;多因素Logistic回归分析发现,LVEF水平降低是COPD合并PH发生预后不良的独立危险因素(P<0.05)。

本研究结果显示,COPD合并PH组血清sST-2水平明显高于COPD组和对照组,且血清sST-2水平随着PH严重程度升高而升高,说明sST-2参与了COPD合并PH的发生和发展过程,与文献[8]报道结果一致。现已知sST-2是白细胞介素-1受体家族成员,主要由心肌细胞和纤维细胞负荷后分泌,在炎症性疾病的发生和发展中起介导作用[9]。sST-2与白细胞介素-33受体竞争性结合,导致白细胞介素-33/sST-2信号通路受到抑制,引起炎症反应发生和发展[10]。有学者在COPD患者的研究中发现,血清sST-2水平与肺功能呈负相关,通过检测血清sST-2水平能够反映病情的严重程度和肺功能[11]。本研究结果显示,预后不良组血清sST-2水平明显高于预后良好组,当血清sST-2>45.53 ng/mL时,对COPD合并PH发生预后不良诊断的灵敏度为67.9%,特异度为86.0%,AUC为0.801,说明sST-2在COPD合并PH发生预后不良中有较高的诊断效能。有研究显示,sST-2参与了肺部纤维化和肺部炎症反应的过程,与机体Th2型免疫反应有关,并且发现在肺部疾病死亡的患者中血清sST-2水平明显高于存活患者[12],并认为血清sST-2可作为1年内出现死亡的重要预测指标。

本研究结果显示,COPD合并PH组血清GDF-15水平明显高于COPD组和健康对照组,且血清GDF-15水平随着PH严重程度升高而升高,说明血清GDF-15水平是反映PH严重程度的重要指标。现已知GDF-15是转化生长因子-β的超家族成员,与肺功能的损伤具有重要关系[13],其水平上升越高表示肺功能损伤越严重,可能与GDF-15造成气道上皮细胞损伤、气道阻力增大、气道黏膜分泌增加和肺通气功能受损有关,认为GDF-15参与了COPD肺动脉硬化的发生和发展[14]。本研究结果显示,预后不良组血清GDF-15水平明显高于预后良好组,血清GDF-15水平升高是COPD合并PH发生预后不良的独立危险因素(P<0.05),说明血清GDF-15水平是监测COPD合并PH预后的指标。现有研究表明,GDF-15参与了COPD合并PH的发生和发展,是发生PH的危险因子,可能与GDF-15激活炎症信号通路,促进黏蛋白在气道上皮的表达,增加痰液量,对气道阻塞具有加重作用有关;同时,GDF-15能够激活炎症反应,增加气道局部中性粒细胞数量,导致机体炎症介质大量释放,加剧COPD病情恶化,增加PH发生的风险[15]。本研究发现,血清GDF-15>3.56 μg/L时,对COPD合并PH发生预后不良诊断的灵敏度为92.9%,特异度为57.0%,AUC为0.798,说明血清GDF-15在COPD合并PH发生预后不良中有较高的诊断价值。

本研究结果显示,COPD合并PH组NLR明显高于COPD组和健康对照组,且NLR水平随着PH严重程度升高而升高,与文献[16]报道结果一致,说明NLR水平与COPD病情有明显的相关性。现已知NLR是中性粒细胞与淋巴细胞的比值,反映了机体炎症反应的平衡状态,当机体受到感染或应激时,机体出现炎症反应,表现为中性粒细胞数量明显上升,同时机体出现免疫抑制,淋巴细胞数量明显下降,表现为NLR水平明显升高[17]。在COPD合并PH的研究中发现,NLR水平与机体PH严重程度呈正相关,可能与肺血管结构改变后,诱导机体免疫改变有关[18]。本研究发现,当NLR>3.90时,对COPD合并PH发生预后不良诊断的灵敏度为75.0%,特异度为64.5%,AUC为0.753,说明NLR在COPD合并PH发生预后不良中有较高的诊断效能。

本研究结果显示,sST-2、GDF-15水平和NLR联合检测在COPD合并PH发生预后不良中有更高的诊断效能,AUC明显高于单项指标,说明3项指标均与炎症反应相关,且存在某种互补性,其具体机制需进一步研究。

综上所述,血清sST-2、GDF-15水平和NLR是反映COPD合并PH严重程度的指标,3项指标联合检测有助于提高对COPD合并PH发生预后不良的诊断效能。