急性发热性嗜中性皮病伴凝血因子Ⅹ缺乏症1例并文献复习

白劲松,姜 威,唐 宁

1.成都市新都区中医医院检验科,四川成都 610500;2.大连医科大学第二附属医院检验科,辽宁大连 116023;3.华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科,湖北武汉 430030

急性发热性嗜中性皮病又称Sweet综合征,是一种少见的炎症性疾病,临床表现包括发热、白细胞计数升高、皮肤红斑性病变(丘疹、结节和斑块)和弥漫性浸润,其发病机制尚不清楚,可能与血液系统等恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、干燥综合征,以及呼吸道、消化道感染、妊娠等及药物相关[1-4]。同时,凝血因子Ⅹ缺乏症较少见,且因子活性与出血风险相关。在临床上以Sweet综合征为首发疾病伴凝血因子Ⅹ缺乏症罕见,其诊断有一定难度。

1 临床资料

1.1病例资料 患者,女,58岁,2021年5月5日曾因“面颈部、上肢反复发作数处水肿性红斑块、丘疹伴明显疼痛,并伴膝关节痛”于成都市新都区中医医院(下称本院)皮肤科住院治疗。查体:全身皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结无肿大,咽不红,心、肺、腹无异常。双上肢及面颈部可见多处4～6 cm的水肿性红斑块,周边隆起,压痛(+),皮肤温度略高。在皮肤科住院期间主要实验室检测结果见表1。左前臂皮肤病理检查确诊为Sweet综合征(图1)。住院期间给予系统性激素治疗(前3 d甲泼尼龙40 mg,静脉滴注,1次/天,后7 d改为泼尼松20 mg,口服,2次/天),10 d后患者全身皮疹较前明显好转,带药出院。

注:HE染色可见真皮内大量中性粒细胞浸润为主,符合Sweet综合征改变。A为放大40倍的病理检查结果;B为放大100倍的病理检查结果。

表1 13项检测指标的检测结果及参考区间

2022年6月6日因“间断牙龈出血1个月余”于本院口腔科电凝止血。检查发现血常规无明显异常;凝血常规中凝血酶原时间(PT) 17.0 s,活化部分凝血活酶时间(APTT) 47.2 s,纤维蛋白原4.95 g/L。于6月9日转入本院血液内科治疗。经查体:血压154/91 mm Hg,心率121次/分,可见牙周围血凝块,左下后牙牙龈可见活动性出血,皮肤可见多处淤斑。实验室检查:血小板聚集功能试验(诱聚剂为二磷酸腺苷、花生四烯酸、胶原、肾上腺素)均正常,肝、肾、甲状腺功能和肿瘤标志物(女)检测结果均无异常。抗核抗体谱14项检测结果显示:抗核抗体为核均质型1∶320、抗双链DNA抗体、抗核染色质抗体、抗RNP A抗体、抗RNP 68抗体、抗Sm/nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗Ro-52抗体、抗SS-B抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点B蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体均为阴性。狼疮抗凝物检测结果为阴性。其余主要检测指标检测结果见表2。

表2 11项检测指标检测结果及参考区间

1.2方法 PT、APTT混合血浆纠正试验,PT、APTT即刻、1 h温育1∶1混合血浆均能被纠正。共同途径凝血因子Ⅹ活性为19.0%(参考区间70.0～120.0%),其他凝血因子均正常。尝试基于Bethesda法定性检测凝血因子Ⅹ抑制物试验,结果判定方法以试验组凝血因子Ⅹ活性小于对照组判定为阳性,否则为阴性,该患者检测结果提示为阳性。试验组患者血浆∶标准血浆1∶1时凝血因子Ⅹ活性为40.0%;遗传性凝血因子Ⅹ缺乏血浆(当天凝血因子Ⅹ活性为7.0%且已确诊为遗传性凝血因子Ⅹ缺乏症患者标本):标准血浆1∶1时凝血因子Ⅹ活性为49.0%;对照组56 ℃ 30 min灭活后正常血浆∶标准血浆1∶1时凝血因子Ⅹ活性为48.0%。进一步检测纤溶指标:纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物为0.31 μg/mL,检测血清蛋白电泳也为阴性。结合病史考虑获得性凝血因子Ⅹ缺乏症。给予激素泼尼松 40 mg/d治疗,并且在3个月内逐渐减量维持治疗至停用,患者病情稳定,并且无新发出血情况,患者9月8日于门诊复诊,复查凝血因子Ⅹ 活性为53.0%,病情稳定,进一步随访观察。

2 讨 论

Sweet综合征好发于女性,首次发病多见于30～60岁,亦有儿童患者的相关报道[1],其分类包括典型Sweet综合征、恶性肿瘤相关和药物诱导,其症状也可能出现关节痛、全身不适、头痛和肌肉疼痛等,通常需要与丹毒蜂窝组织炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、坏疽性脓皮病等鉴别[2-3]。目前,Sweet综合征的诊断标准[2]需满足2条主要诊断标准,同时需满足2条及以上的次要诊断标准。

本例患者并无粒细胞集落刺激因子、硫唑嘌呤和全反式维甲酸等常见药物诱导用药史,以及相关实体瘤和血液病的诊断依据,其面颈部、上肢反复发作数处水肿性红斑块、丘疹伴明显疼痛,伴膝关节痛且皮肤病理活检符合Sweet综合征表现;中性粒细胞比例、红细胞沉降率、C反应蛋白均符合实验室检测指标标准;对糖皮质激素治疗反应良好,符合2条主要诊断标准及3条次要诊断标准,确诊为Sweet综合征。入院后前3 d采用甲泼尼龙(40 mg,静脉滴注,1次/天),后7 d改用泼尼松(20 mg,口服,2次/天),同时予以盐酸左氧沙星抗感染治疗,外用卤米松软膏等对症治疗后好转,出院后继续服用泼尼松(20 mg,口服,2次/天),并定期于门诊复诊随访。系统性应用糖皮质激素可在短时间内改善皮肤损害,该患者在使用激素后双上肢及面颈部水肿性红斑块、皮疹周边小疱疹均明显消退且无新发,也有部分患者存在激素减量后皮肤损害加重的情况[4],仍需引起重视。

该患者在诊断为Sweet综合征之前1年内的2次血常规检测结果均无异常,以及一次血栓弹力图结果也正常,提示患者既往无凝血方面异常,进一步佐证了获得性凝血因子Ⅹ缺乏症可能。获得性凝血因子Ⅹ缺乏临床表现有明显的异质性,通常为轻微受损后出血时间延长、出血不止或自发性多部位出血。继发于免疫球蛋白轻链淀粉样变较为常见[5-6],而纤溶指标有助于自身免疫性疾病与淀粉样变所致的凝血因子Ⅹ缺乏症的鉴别,淀粉样变致凝血因子Ⅹ缺乏症通常有更为明显的高纤溶状态,表现为更高水平的D-D或FDP。而该患者D-D为0.22 μg/mL,FDP为3.6 μg/mL,纤溶指标均正常,并加查血清蛋白电泳也未发现异常,初步排除淀粉样变所致凝血因子Ⅹ缺乏症可能。

目前国内开展凝血因子活性检测的实验室较少,其检出率较低。凝血因子Ⅹ的自身抗体通常为非中和性、高清除型抗体,大部分凝血因子Ⅹ的自身抗体滴度均较低,以至于基于Bethesda法检测凝血因子Ⅹ抑制物测定也无法检测出非中和性抗体[7]。在国内基于免疫学的抗凝血因子Ⅹ抗体检测亦较难获得。本例患者基于Bethesda法定性检测凝血因子Ⅹ抑制物,结果提示为阳性,该患者抗核抗体为核均质型1∶320,确诊为Sweet综合征后好转,但仍未治愈,综合考虑为自身免疫性疾病致凝血因子Ⅹ缺乏症。Sweet综合征的发病机制有多因素可能,仍有待明确。故该患者凝血因子Ⅹ活性减低与Sweet综合征相关影响机制还有待进一步研究探讨。

获得性自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏症合并出血的患者治疗措施主要包括使用凝血酶原复合物浓缩物、冷沉淀、新鲜冰冻血浆、重组凝血因子Ⅶ等止血对症支持治疗,以及糖皮质激素和(或)环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫抑制剂治疗[8-9]。目前该患者通过激素减量维持治疗,出血症状得到了较好的控制,并且在进一步随访中。

对于既往无出血史的获得性凝血因子Ⅹ缺乏症,除见于系统性淀粉样变、浆细胞病外,还可继发于自身免疫因素或其他不明原因。由于凝血因子Ⅹ自身抗体往往滴度低,以非中和性抗体为主,导致自身免疫因素不易确认,PT、APTT延长纠正试验和基于Bethesda法的凝血因子Ⅹ抑制物测定有助于部分自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏症的确诊,在条件允许的情况下更推荐基于免疫法的凝血因子Ⅹ自身抗体测定。在非急性期检测纤溶指标也有助于自身免疫因素与淀粉样变因素所致凝血因子Ⅹ缺乏症的鉴别,从而更准确地处置、改善患者预后。本文不足之处是未能完善基于免疫学方法的凝血因子Ⅹ自身抗体检测。