晨间限时进食法对超重/肥胖多囊卵巢综合征患者维生素D及糖脂代谢的影响

唐 露, 胡丽平, 李情姣, 蔡 华

(湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院 临床营养科, 湖南 长沙, 410005)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的内分泌代谢性疾病,主要临床表现为月经不调、慢性稀发排卵或不排卵、卵巢多囊样改变、高雄激素血症等,常伴有肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、维生素D缺乏等临床特征,是多种常见疾病的高危因素[1]。PCOS占不排卵不孕症的30%～60%, 且在全球育龄期妇女中患病率为6%～20%, 在中国患病率约为10%, 并呈上升趋势[2-3]。低水平维生素D与PCOS患者胰岛素抵抗、排卵及激素异常、心血管并发症的发生密切相关[4]。研究[5]显示超过60%的PCOS患者超重或肥胖, PCOS患者的体质量指数(BMI)与体内维生素D水平呈负相关[6]。体质量减少10%～15%可能有助于改善部分患者生殖、代谢状况,甚至恢复自发月经; 胰岛素抵抗改善后,在未接受药物干预的情况下, 40%～50%的PCOS患者可恢复规律月经[7]。及时纠正维生素D缺乏可能也有助于改善其内分泌代谢紊乱,预防远期并发症的发生[8]。研究[9-10]证实,晨间限时进食法(e-TRF)缩短了每日进食时间,可在不改变食物摄入量或质量的情况下实现减重并提供多种代谢益处,且方便、简单、易于执行。本研究探讨4周的e-TRF干预对超重/肥胖PCOS患者维生素D及糖脂代谢的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性自身前后对照研究,通过湖南省人民医院官网发布招募令,公开招募2023年2—4月在体质量管理门诊就诊的符合纳入与排除标准且自愿参与本研究的超重/肥胖PCOS患者。PCOS诊断符合2003年鹿特丹诊断标准[11], 存在以下3个条件中的2个: ① 月经稀发或闭经或不规则子宫出血者; ② 有高雄激素血症或高雄激素的临床表现者; ③ 在月经周期或黄体酮撤退后出血的3～5 d行超声检查显示卵巢呈多囊改变(单侧或双侧卵巢内直径2～9 mm的卵泡数≥12个)和(或)卵巢体积增大[卵巢体积≥10 mL, 卵巢体积按0.5×长径(cm)×横径(cm)×前后径(cm)计算]。同时,诊断时需排除其他会引发高雄激素及排卵异常的疾病,如库欣综合征、非典型先天性肾上腺皮质增生、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、功能性下丘脑性闭经、甲状腺疾病、高泌乳素血症和早发性卵巢功能不全等。

纳入标准: ① 确诊PCOS者; ② 年龄18～50岁者; ③ BMI≥24 kg/m2者; ④ 3个月内无生育需求者,需同时满足以上4个条件。排除标准: ① 已确诊糖尿病者; ② 最近6个月内使用影响糖脂代谢的药物(如口服避孕药、胰岛素增敏剂、抗癫痫药、抗精神病药、他汀类药物和鱼油、激素类药物等)者; ③ 最近6个月内使用减重药物者; ④ 在过去的3个月内体质量波动超过5%者; ⑤ 合并内分泌及代谢相关性疾病(如卟啉病、肉毒碱缺乏病、丙酮酸羧化酶缺乏症、中链酰基脱氢酶缺乏症、伴有垂体或甲状腺或肾上腺等内分泌疾病)者; ⑥ 患有原发性闭经、恶性肿瘤、严重的胃肠道以及心、脑、肺、肝、肾等重大疾病者,有精神疾病史、存在认知功能障碍者,有严重血脂异常疾病(家族性血脂异常、脂肪消化障碍)者; ⑦ 围绝经期、备孕、怀孕或哺乳期者; ⑧ 轮班工作者、从事高强度运动的人员。本研究已通过湖南省人民医院伦理委员会审查,科研伦理批件号为[2023]-07。所有受试者均在充分知情的情况下签署知情同意书。

1.2 干预方法

所有患者均采用e-TRF饮食干预法,将每天进食时间控制在6: 00—15: 00(进食时长控制在8 h之内),最后进食时间不晚于15: 00, 15: 00—次日6: 00禁食(只能喝水,并鼓励大量饮水)[10]。

对所有患者进行基本饮食指导及宣教,患者的饮食方案合理即可,无需调整食物种类,尽量不改变患者原有饮食爱好,并用Mifflin方程计算每位受试者的最低能量需求[12], 根据运动量的不同在此基础上适当增加,但需保证每日饮食摄入能量占比达到《中国居民膳食指南(2022)》[13]的标准:脂肪20%～30%、蛋白质10%～15%、碳水化合物50%～65%, 且限制每日盐摄入量(<5 g)、油摄入量(25～30 g)、糖摄入量(<25 g)、酒精摄入量(<15 g)。干预期间,所有患者均不接受额外的维生素D补充剂。教会患者学会使用薄荷健康App(一种专业饮食营养管理和记录应用程序)计算饮食摄入、运动的能量消耗及每日摄入三大营养素供能比。向患者发放饮食日记记录本,记录每日进食情况(如每餐进食时间、具体食物种类、食物量、饮水量等),并使用薄荷健康App计算相应能量。观察员通过微信群检查患者每日饮食打卡情况,并检查患者是否每日遵从e-TRF饮食法,督促其养成习惯。

考虑到运动量的个体差异对本研究干预效果的混杂效应,为了避免患者出现经常运动与久坐不动这2种极端差异情况,根据PCOS评估与管理国际指南[14], 要求患者每周进行至少150 min的中等强度运动或每周75 min的高强度运动或每周2个非连续日的两者等效组合运动,帮助患者维持骨密度及肌肉量。具体运动方式及对应运动强度参考《中国居民膳食指南(2022)》[13]“常见身体活动强度和能量消耗表”,使用薄荷健康App计算相应运动所消耗的能量,并要求患者每日临睡前在微信群内打卡运动情况,由观察员每日收集并记录打卡情况。

观察员每周日对患者进行5～10 min电话随访,答疑解惑并监测有无不良事件。对不遵从饮食及运动规则的患者,观察员与其一起查找原因,共同解决问题,提高患者积极性和依从性。

1.3 观察指标

1.3.1 人体成分分析一般指标: 采用专门的人体成分分析仪(东华原DBA-210型号),在基线及第4周对所有患者进行统一、规范的人体成分分析。指导患者空腹、赤足、穿单薄衣裤、去除金属饰物,测量包括身高、体质量、BMI、体脂肪量、肌肉量、去脂体质量、内脏脂肪面积等指标。

测量腰围、臀围并计算腰臀比。腰围测定方法: 指导患者双腿分开同肩宽,在呼气期间,在肋弓下缘和髂嵴上缘两水平线间中点位置放置一条软尺,软尺紧贴皮肤但不能压迫,沿水平方向环绕一圈,测量腰围,精确至0.1 cm。臀围测定方法: 指导患者双腿并拢直立,两臂自然下垂,软尺水平放在前面的耻骨联合和背后臀大肌最凸处测量,精确至0.1 cm。腰臀比=腰围/臀围。

1.3.2 血清维生素D水平: 25羟基维生素D[25(OH)D]在血液中稳定、可靠,是公认的评价人体维生素D营养状况的可靠指标[15]。指导患者在空腹状态下进行采血,采用化学免疫学法对血清25(OH)D进行测定。依据国内外公认的内分泌学会临床实践指南标准[16]: ≤20 ng/mL为维生素D缺乏, >20～30 ng/mL为维生素D不足, >30～100 ng/mL为维生素D充足。

1.3.3 糖脂代谢指标: 采用高效液相层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c); 采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FBG); 采用化学发光法测定血清空腹胰岛素(FINS); 采用稳态模型法计算患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR), HOMA-IR=FBG×FINS/22.5; 采用胆固醇氧化酶法检测总胆固醇(TC); 采用甘油磷酸氧化酶法检测甘油三酯(TG); 采用直接法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.3.4 饥饿感、满足感和饱腹感评估: 采用视觉模拟评分法(VAS)评定[17]。VAS由100 mm的线条组成,要求患者在线条上画一垂直标记,表示最符合自身饥饿感、满足感和饱腹感的程度,范围从0(一点也不)到100(非常)。饥饿感、饱腹感、食物满足感越强烈,分值越高。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者一般情况及e-TRF干预前后人体成分分析指标水平变化

共有35例符合纳入与排除标准的超重/肥胖PCOS女性患者参与本研究,平均年龄(28.60±4.37)岁,平均身高(161.83±5.69) cm。e-TRF干预4周后,患者体质量、腰围、体脂肪量、腰臀比、内脏脂肪面积均下降,BMI、臀围、脂肪百分比、肌肉量、去脂体质量轻微下降,差异均有统计学意义(P<0.01), 见表1。

表1 e-TRF干预前后患者人体成分分析指标水平变化

2.2 e-TRF干预前后体内维生素D水平的变化

e-TRF干预4周后,患者体内维生素D水平升高,且维生素D水平缺乏或不足比率由97.14%降为85.71%, 差异有统计学意义(P<0.01), 见表2。

表2 e-TRF干预前后体内维生素D水平变化

2.3 e-TRF干预前后体内糖脂代谢指标水平的变化

e-TRF干预4周后,患者糖脂代谢指标水平均较干预前有所改善,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 见表3。

表3 e-TRF干预前后体内糖脂代谢指标水平变化

2.4 e-TRF干预前后饥饿感、满足感和饱腹感的变化

在4周e-TRF干预期内,患者未出现干预相关不良事件与反应。干预后,患者的饥饿感较干预前下降,饱腹感和满足感上升,差异有统计学意义(P<0.01), 见表4。

表4 e-TRF干预前后饥饿感、满足感和饱腹感的VAS评分变化 分

2.5 e-TRF干预前后维生素D与人体成分及糖脂代谢的相关性

e-TRF干预后,患者体内维生素D水平与体质量、BMI、臀围、FINS、HOMA-IR、TG呈负相关(P<0.05), 见表5。

表5 e-TRF干预前后体内维生素D与人体成分及糖脂代谢的相关性分析结果

3 讨 论

本研究发现4周的e-TRF干预可使超重/肥胖PCOS患者体内维生素D水平显著升高,并可有效减轻体质量,改善糖脂代谢指标水平,且人体成分分析指标如BMI、腰围、臀围、体脂肪量、脂肪百分比、腰臀比、内脏脂肪面积均有改善。

目前国内外研究[10, 18]将限时进食(TRF)分为e-TRF和午间限时进食法(m-TRF)。研究[10]显示e-TRF(进食时间固定在6: 00—15: 00, 并在当天其余时间禁食)较m-TRF(进食时间固定在11: 00—20: 00, 并在当天其余时间禁食)在提高胰岛素敏感性、降低空腹血糖、减轻体质量方面效果更好,还增加了肠道微生物多样性。与正常体质量的PCOS患者相比,超重/肥胖的PCOS患者体内维生素D水平显著降低[6]。本研究中,高达97.14%的超重/肥胖PCOS患者体内维生素D水平不足或缺乏。BMI可能是影响PCOS患者体内维生素D水平的独立危险因素[19]。肥胖者户外活动较少,减少了皮肤暴露在阳光下的机会,限制了内源性维生素D的产生。肥胖者脂肪体积更大,体内大量维生素D储存于脂肪组织中,导致循环中维生素D水平降低,其生物利用度下降[20]。因此,对超重/肥胖PCOS患者而言,减重可能是提高体内维生素D水平的有利因素。本研究中,患者维生素D水平显著升高可能是由于e-TRF改善了人体成分,减少了炎症程度,有利于体内维生素D合成,提高体内维生素D利用率[21]。此外, e-TRF可改善糖脂代谢指标,降低血脂及胰岛素水平,提高胰岛素敏感性,从而降低维生素D的降解速率,增强维生素D的生物效应和代谢调节作用[22]。本研究中e-TRF促进血清维生素D水平升高的具体作用机制还有待进一步探究。

既往有研究探索TRF对超重/肥胖PCOS患者体质量、糖脂代谢及内分泌指标的改善作用,其中LI C Z等[23]对15例超重/肥胖PCOS患者进行了为期5周的TRF干预,发现TRF可有效减轻体质量,降低雄激素水平并提高胰岛素敏感性; 郑思岚[24]对76例超重/肥胖PCOS患者进行了为期16周的TRF随机对照干预研究,结果显示TRF可显著降低患者体质量、BMI, 同时有效降低雄激素水平、减轻脂肪肝和肝纤维化程度,并未发现严重不良反应。但上述研究并未严格限制进食时间段。本研究表明e-TRF可有效减轻超重/肥胖PCOS患者体质量并改善糖脂代谢指标。

本研究结果显示, e-TRF干预4周后患者糖脂代谢指标均有改善,考虑可能与e-TRF可触发“能量代谢转换”机制有关,在停止进食后的12～36 h, 当肝脏内储存的肝糖原被消耗殆尽时,脂肪组织脂解加速生成甘油和游离脂肪酸,后者在肝细胞内经β-氧化后合成酮体(即β-羟基丁酸和乙酰乙酸)为细胞供能; 在禁食期间,胰岛功能得到充分休息,机体通过燃烧脂肪供能,提高了生物能量效率,从而减轻体质量,改善代谢[25]。另外,e-TRF可降低胃饥饿素水平,从而降低饥饿感,增加饱腹感,降低食欲,达到减轻体质量的目的[26]。胃饥饿素分泌的减少、脂联素的增加可调节胰岛素活性,降低胰岛素水平,并改善β细胞功能[27]。e-TRF还可通过诱导肠道微生物群重建,达到减脂、减重、降低血糖的目的[28]。e-TRF在改善糖脂代谢方面的作用效果可能与热量限制相似[29]。

本研究表明4周e-TRF饮食干预后,超重/肥胖PCOS患者体内维生素D水平与体质量、BMI、臀围、FINS、HOMA-IR、TG呈负相关(P<0.05), 表明超重/肥胖PCOS患者血清维生素D水平与糖脂代谢密切相关,与既往研究[21]结果一致。主要机制可能是因维生素D不足或缺乏引起体内钙磷代谢异常或钙失衡,导致胰岛素信号传导减弱,促进胰岛素抵抗发生及发展,进而影响机体对胰岛素摄取与葡萄糖的利用效率,对胰岛素敏感性降低,导致抗脂解作用减弱,血液中TG水平升高[30-31]。因此, 4周e-TRF饮食干预后,患者体内维生素D水平的升高可能有利于改善超重/肥胖PCOS患者糖脂代谢指标。

既往研究[32-33]证明TRF是一种安全有效的减重饮食疗法。本研究中,患者的饥饿感较干预前显著下降,饱腹感和满足感较干预前显著升高,未出现干预相关不良事件与反应。因此, e-TRF可能成为超重/肥胖PCOS患者的一种安全且有效的治疗性饮食疗法。考虑到本方法具有简单易行的优势,其可能成为超重/肥胖PCOS患者的一种可长期坚持的饮食方式。本研究还发现,患者接受e-TRF干预后出现肌肉量和去脂体质量轻微下降,这可能与干预期间患者运动量不足或蛋白质摄入量不足有关,或可通过增加抵抗训练及在进食窗口内增加蛋白质摄入量来维持肌肉量,但这也体现了e-TRF干预法的潜在局限性,还需更大样本的研究进行验证[34]。

本研究存在一些局限性: 首先,本研究采用自身前后对照设计,缺乏对照组,无法排除其他潜在因素对结果的影响; 其次,本研究样本量较少,研究结果可能受到随机变异的影响,可能不足以全面反映总体情况; 再次,虽然本研究中患者在短期内没有出现任何与干预相关的不良事件或反应,但由于样本量较少、干预时间不长,其安全性还需进行多中心、大样本、长期随访的研究探讨和确认。

综上所述,本研究表明e-TRF可在有效减重的同时显著提高PCOS患者体内维生素D水平,改善糖脂代谢。本研究为超重/肥胖PCOS患者的饮食治疗方面提供了一种具体的、简便的、易于执行的新策略,也为维生素D缺乏的超重/肥胖PCOS患者的治疗提供一定的临床依据。