乳房原发性恶性黑色素瘤伴复发转移1 例

陈佳 徐峰 王海峰 侯传玲

乳房原发性恶性黑色素瘤（primary malignant melanoma of the breast，PMMB）临床上较少见，占恶性黑色素瘤的5%以下，占乳腺恶性肿瘤的0.5%以下[1]。PMMB 具有进展快、易转移、预后差等特点。PMMB 根据皮肤受累情况分为两类：一类源于乳房皮肤；一类源于乳腺实质，与皮肤无形态联系[2]。本文报道1 例源于乳房皮肤的PMMB 伴复发转移患者，并结合相关文献对本病的临床特点进行分析。患者 女，60 岁。因“发现左乳肿块3 d”于2019 年7 月30 日至绍兴市人民医院就诊入院。入院体检：左乳内上象限见一长约12 cm 手术瘢痕，外下象限可触及一约3.0 cm×3.0 cm 肿块，质地偏硬，边界尚清，无红肿压痛。辅助检查：乳腺钼靶检查结果提示左乳外下象限可见2.1 cm×1.2 cm 低回声肿块，边界欠清，形态欠规则，双侧腋下未探及明显肿大淋巴结回声。腹部增强CT 检查结果提示肝内多发结节。在超声引导下行左乳肿块穿刺活检术，免疫组化检查结果提示Ki-67（+15%）、S-100（+）、HMB-45（+）、Melan-A（+），诊断为左乳恶性黑色素瘤复发伴肝脏转移。患者于8 月5 日至上海复旦大学附属肿瘤医院就诊，进一步检查结果提示丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene，BRAF）基因突变。遂予程序性死亡受体-1 抑制剂特瑞普利单抗（规格：240 mg/瓶，苏州众合生物医药科技有限公司）240 mg 免疫治疗2个周期，后续联合BRAF 抑制剂维莫非尼（规格：240 mg/片，上海罗氏制药有限公司）960 mg、2 次/d 靶向治疗，肿瘤有所缩小，疾病得到控制。2020 年1 月3 日患者因肿瘤再次发生进展，在浙江省肿瘤医院行特瑞普利单抗240 mg 免疫治疗。1 个月后出现血性胸腔积液，予穿刺引流。2 月11 日起予白蛋白紫杉醇+卡铂（TCb）方案化疗6 个周期，予特瑞普利单抗240 mg 联合顺铂（规格：20 mg/瓶，江苏豪森药业集团有限公司）40 mg 胸腔内灌注3 个疗程，化疗期间疾病得到控制。化疗结束后病情再度恶化，且患者无法耐受化疗等药物治疗，只能予姑息治疗。后病情进展，于9 月28 日死亡，总生存期2 年7 个月。

患者曾于1 年半前发现左乳出现黑色肿块，大小约3.5 cm×2.5 cm，突起皮面，边界清，局部破溃结痂，乳头无凹陷，见图1。双侧腋下未探及明显肿大淋巴结回声，其余系统检查无殊。于绍兴市人民医院行左乳皮肤肿块切除术，切除的肿块长径3 cm，见图2。Breslow 厚度4 mm，Clark 水平分级4 级，切缘阴性。术后常规病理切片检查结果可见卵圆形肿瘤细胞巢，核仁明显，有黑色素沉着，见图3A。免疫组化检查结果提示Ki-67（+60%）、S-100（+）、HMB-45（+）、Melan- A（+），见图3B- D，诊断为PMMB。后于浙江省肿瘤医院行左乳肿瘤扩大切除术，术中快速切片检查结果提示切缘均阴性。无病生存期16 个月。

图1 首次入院体检所见

图2 手术标本

图3 PMMB 病理及免疫组化所见（A：HE 染色，×200；B、C、D：EnVision 染色，×100）

讨论PMMB 的诊断应与乳腺癌、乳腺Paget 病以及乳腺外其他恶性肿瘤的转移相鉴别[3]。相较于其他恶性肿瘤，PMMB 一般位于人体浅表部位，详细的临床病史和体格检查有利于发现本病[4]。本例患者最显著的特征是皮肤受累和明显的黑素细胞分化并伴有重度色素沉着现象。

对于这种罕见的恶性肿瘤，最重要的是通过病理学检查对疾病进行确诊、分期，以及利用免疫组化染色技术进行鉴别诊断。值得注意的是，恶性黑色素瘤是乳腺外癌症向乳腺内转移的最常见原因[5]。近年来，黑色素瘤的免疫组化标志物大量增加。其中，S-100 是黑色素瘤的高灵敏度标志物，但许多非黑色素细胞肿瘤也能染色，特异度不高。HMB-45 是高特异度标志物。临床上一般结合S-100、HMB-45、Melan-A 的阳性表达来帮助诊断。Ki-67通常作为鉴别良性痣和黑色素瘤的辅助手段，并帮助进行预后评估[1，5]。本例患者免疫组化结果提示S-100、HMB-45、Melan-A 均为阳性，Ki-67（+60%），与文献报道相符。

PMMB 的治疗遵循《中国黑色素瘤诊治指南》，目前公认的治疗方式是手术切除。对于手术治疗而言，保证安全切缘是治疗成败的关键。安全切缘由Breslow 厚度确定：（1）厚度≤1.0 mm，安全切缘为1 cm；（2）厚度1～2 mm，安全切缘为1～2 cm；（3）厚度＞2 mm，安全切缘为2 cm[6]。本例患者第1 次手术治疗时病理检查结果提示Breslow 厚度为4 mm，尽管切缘提示阴性，但未达到指南规定的2 cm。患者后于浙江省肿瘤医院行扩大切除术，切缘＞2 cm，符合指南要求。

广泛局部切除后，辅以前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是预防局部复发最重要的方法[1-2]。Alzaraa 等[7]报道显示，PMMB 患者的淋巴结转移率从1 mm 厚度的6%到4 mm 厚度的35%不等。Morton 等[8]发现，前哨淋巴结状态是判断预后的最强预测因子，SLNB 在预防复发、延长无病生存期等方面十分有用。然而，SLNB 的临床意义及指征尚有争议。有研究发现，接受SLNB 的患者并无生存获益，反而增加了相关并发症的风险[9]。本例患者两次手术前通过超声及钼靶评估腋窝淋巴结情况，检查结果提示阴性，故均未行SLNB。纵观疾病发展经过，直至肿瘤远处转移也未见腋窝局部复发，SLNB 的临床意义和指征确有争议。

约1/3 的黑色素瘤患者会出现远处转移。由于目前治疗方法有限，预后极差，5 年生存率不足10%[10]。PMMB 对于传统放、化疗敏感度低，疗效欠佳，适用于不耐受手术或发生脑、骨转移的患者[6]。免疫治疗包括生物免疫疗法和免疫检查点封锁疗法，这两种方法均已获得FDA 批准用于临床。靶向治疗主要分为BRAF 抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂，两者均通过抑制MAPK 通路发挥作用。本例患者确诊肿瘤复发转移后，予维莫非尼靶向联合特瑞普利单抗免疫治疗，肿瘤曾一度缩小，无进展生存期达4 个月。当疾病再次进展后予TCb 方案化疗，效果一般。结合目前研究进展，未来晚期恶性黑色素瘤的治疗应该是靶向与免疫治疗的联合疗法。

目前针对我国及亚洲人群的相关临床研究数据较少，循证医学证据和应用经验不足，尚未形成有确切疗效的用药方案或临床指南。毋庸置疑，手术结合更加个体化、精准化的辅助治疗，是PMMB 未来治疗发展的趋势。