补肾通络方联合西药治疗肾虚血瘀型类风湿关节炎临床观察 *

薛军丽 贾 飞 赵欣愉 燕 茹 索小清 韩婷婷 郭玲玲 董 卫※

（1.山西省中西医结合医院风湿科，山西 太原 030013；2.麦吉尔大学药理学和治疗学系，加拿大 魁北克 蒙特利尔 H3A0G4）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病表现为以双手、腕、膝、距小腿和足关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎［1］。RA 的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤和抑郁症等［2］。RA 关节病变是炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致。尽早抑制细胞因子的产生及其作用，能有效阻止或减缓关节滑膜及软骨的病变。故RA 一经确诊，应尽早使用传统改善病情的抗风湿药（DMARDs）治疗，首选甲氨蝶呤片。单一传统合成DMARDs 治疗未达标时，联合一种生物制剂DMARDs 进行治疗［2］。传统DMARDs 发挥作用慢，改善临床症状需1～6 个月，不具备明显的止痛和抗炎作用。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白属于可溶性的肿瘤坏死因子（TNF）受体融合蛋白，起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好，但可能增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等出现［1］。中医对RA 具有一定研究，将其纳入“痹证”范畴，以正虚不足、外邪侵入、痰浊瘀血为疾病起因［3］。其病机主要为肝肾亏虚、瘀血痹阻等，故治疗以补益肝肾、活血通络为主［4］。鉴于此，本研究对自拟补肾通络方联合甲氨蝶呤片+注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗肾虚血瘀型RA 的效果进行分析，具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年6 月—2021 年11 月山西省中西医结合医院风湿科收治的86例肾虚血瘀型RA患者，将其随机分为2 组，即对照组和治疗组，各43 例。其中对照组男性8 例，女性35 例；年龄28～72 岁，平均（49.19±10.88）岁；病程最短4 个月，最长35 年，平均（7.51±3.22）年。治疗组中男性10 例，女性33 例；年龄26～74岁，平均（51.02±9.05）岁；病程最短6个月，最长38 年，平均（8.18±2.16）年。2 组患者年龄均值、病程均值、肿胀及疼痛关节个数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组RA患者一般资料比较（±s）

表1 2组RA患者一般资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数43 43平均年龄/岁49.19±10.88 51.02±9.05平均病程/年7.51±3.22 8.18±2.16肿胀关节/个5.69±3.20 4.61±4.32疼痛关节/个8.17±3.04 9.23±2.96

1.2 入选标准纳入标准：西医诊断符合《风湿免疫内科学》［5］中RA 的诊断标准；中医诊断符合《实用中医风湿病学》［6］中尪痹的诊断标准；对检查与治疗均知情同意，并能够配合。排除标准：存在其他类型关节病变者；伴有其他重大疾病者；合并严重感染者或伴肿瘤、结核者；服用影响本研究治疗药物者；对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法对照组：给予甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，每片2.5 mg），口服，每次10 mg，每周1次。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白［三生国健药业（上海）股份有限公司，国药准字S20050058，每支25 mg］，皮下注射，每次25 mg，每周2次，每次间隔3～4 d。

治疗组：在上述治疗基础上联合自拟补肾通络方治疗。自拟补肾通络方：生地黄15 g，熟地黄15 g，当归10 g，鸡血藤20 g，淫羊藿10 g，鹿衔草10 g，肉苁蓉10 g，全蝎4 g，蜈蚣4 g，露蜂房10 g，僵蚕10 g，土鳖虫10 g，徐长卿12 g，寻骨风12 g，甘草6 g，桂枝6 g，每日1剂，水煎取汁400 mL，早晚温服200 mL。

2周为1个疗程，连续6个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛程度采用视觉模拟量表（VAS）评价，用10 cm 标尺，0 分端代表无不适感，10 分端代表非常严重，评分越高表明疼痛感越强烈［7］。

1.4.2 疗效采用国际通用的RA 疾病活动度（DAS28）评分评价，该28 个关节为双侧肩关节（2 个）、肘关节（2个）、腕关节（2个）、掌指关节（10个）、拇指指间关节（2 个）、近端指间关节（8 个）、膝关节（2 个）。（1）病情缓解：DAS28 评分≤2.6 分；（2）疾病低活动度：2.6分＜DAS28评分≤3.2分；（3）疾病中等活动度：3.2分＜DAS28 评分≤5.1 分；（4）疾病高活动度：DAS28 评分＞5.1 分。其计算公式：DAS28 评分=［0.56×sqrt 压痛关节数（T28）+0.28×sqrt 肿胀关节数（SW28）+0.70×In 红细胞沉降率（ESR）］×1.08+0.16［8］。

1.4.3 血清炎性因子水平包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、调节性T 细胞（Treg）、ESR、C 反应蛋白（CRP）的水平。

1.5 统计学方法所有数据使用SPSS 26.0 统计学软件进行统计分析。计量资料用（±s）表示，各组内治疗前后比较采用配对t检验，各组间治疗前后比较用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后VAS 评分比较2 组患者治疗前的VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者的VAS 评分均呈逐渐下降趋势，且治疗组明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组RA患者治疗前后VAS评分比较（±s，分）

表2 2组RA患者治疗前后VAS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别对照组治疗组治疗12周后1.53±0.501）1.00±0.981）2）例数43 43治疗前7.82±1.11 7.79±1.15治疗2周后4.40±1.201）3.95±1.011）2）治疗4周后3.62±1.311）2.61±1.221）2）治疗8周后2.15±1.021）1.15±0.961）2）

2.2 2 组患者治疗前后DAS28 评分比较2 组患者治疗前的DAS28 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组患者的DAS28 评分呈逐渐下降趋势，且治疗组明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组RA患者治疗前后DAS28评分比较（±s，分）

表3 2组RA患者治疗前后DAS28评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别对照组治疗组治疗12周后2.74±0.561）2.41±0.771）2）例数43 43治疗前5.25±0.61 5.40±0.59治疗2周后4.40±0.501）3.75±0.011）2）治疗4周后3.62±0.411）2.81±0.291）2）治疗8周后2.93±0.821）2.60±0.441）2）

2.3 2 组患者治疗前后血清炎性因子水平比较2 组患者治疗前血清炎性因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组患者的血清炎性因子水平均呈逐渐下降趋势，且治疗组明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组RA患者治疗前后血清炎性因子水平比较（±s）

表4 2组RA患者治疗前后血清炎性因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别对照组治疗12周后8.79±2.551）30.32±5.431）35.63±4.441）23.12±5.181）7.01±3.111）4.99±1.131）2）27.77±4.831）2）30.80±4.951）2）15.00±7.051）2）5.00±3.811）2）例数43治疗前20.80±5.81 58.11±8.33 45.10±5.97治疗组43血清炎性因子TNF-α/（pg/mL）IL-6/（pg/mL）IL-1β/（pg/mL）ESR/（mm/h）CRP/（mg/L）TNF-α/（pg/mL）IL-6/（pg/mL）IL-1β/（pg/mL）ESR/（mm/h）CRP/（mg/L）63.15±8.11 31.67±7.99 20.79±6.01 57.99±7.98 46.00±6.11 65.36±7.36 30.13±8.32治疗2周后18.99±3.211）52.83±3.281）42.13±3.871）49.00±5.881）26.35±4.111）17.13±2.551）2）51.44±1.831）2）40.75±4.861）2）45.00±7.981）2）24.95±3.831）2）治疗4周后14.44±1.411）48.37±4.741）40.91±3.891）39.77±5.111）22.42±5.341）12.01±0.991）2）45.89±3.221）2）38.09±4.011）2）36.20±5.331）2）18.79±7.561）2）治疗8周后11.97±1.881）39.01±5.811）38.79±4.231）30.01±3.211）10.31±6.171）10.03±0.981）2）36.71±3.841）2）35.54±4.861）2）21.43±4.231）2）7.91±3.431）2）

3 讨论

RA 是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。RA 的发病机制目前尚不明确，其基本病理表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等［9］。随着RA 患者病程的延长，致残率升高。RA 不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，亦给其家庭和社会带来巨大的经济负担。早期治疗和达标治疗（Treat-to-target）是近年来RA 最重要的治疗策略。RA治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量。治疗RA 的常用药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情的DMARDs、生物制剂、糖皮质激素和植物药［1］。但是，NSAIDs导致的胃肠道损伤、肝肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件尤为常见。同时对糖皮质激素导致的继发性骨质疏松、糖尿病也有必要予以重视。传统DMARDs 可延缓或控制病情的进展，但发挥作用慢，不具备止痛和抗炎作用。与传统DMARDs 相比，生物DMARDs 起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。但这类药有注射部位反应或输液反应、可能增加感染和肿瘤的风险。用药前需筛查结核、活动性感染和肿瘤等。

RA 归属于中医学“痹证”范畴，疾病起因为正虚不足、外邪侵入、痰浊瘀血。其病机主要为肝肾亏虚、瘀血痹阻等，故治疗以补益肝肾、活血通络为主。在自拟补肾通络方中，熟地黄、生地黄、当归补益肝肾、填精益髓，联用补肾助阳之品（淫羊藿、肉苁蓉），起阳中求阴、祛风除湿的作用；加用鸡血藤、徐长卿、土鳖虫起到活血化瘀的功效；所谓治风先治血、血行风自灭，佐以露蜂房、鹿衔草、寻骨风、全蝎、蜈蚣、僵蚕祛风通络止痛；桂枝具有温经通络之效；甘草酸甘养阴，取其缓急止痛之意。诸药配伍，共奏补益肝肾、活血通络之功。

在此次研究中，通过对比可以看出，治疗后2 组患者关节疼痛的VAS 评分均呈逐渐下降趋势；且治疗组在甲氨蝶呤片+注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白基础上加用自拟补肾通络方治疗，VAS 评分下降更快、更明显（P＜0.05）。治疗组患者的DAS28 评分明显低于对照组（P＜0.05），甚或达到临床缓解。在血清炎性因子水平方面，2组均有下降，且治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。这表明甲氨蝶呤片+注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合自拟补肾通络方治疗RA，在改善患者临床症状、降低疾病活动度、降低实验室炎性指标水平、提升患者生活质量方面效果更显著。