特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗小儿哮喘急性发作的meta分析及试验序贯分析

田洪星,钟升兵,李 悦△,郑晓霞

(1.贵阳市妇幼保健院/贵阳市儿童医院,贵州 贵阳 550003;2.遵义市妇幼保健院,贵州 遵义 563099)

小儿哮喘是儿科临床上常见的呼吸系统疾病,常表现为呼吸困难、咯痰、咳嗽等症状[1]。近年来,由于气候及环境污染的影响,我国小儿哮喘的发病率由10年前的0.1%～2.0%增长到1.0%～3.0%[2],不仅没有下降的倾向,反而呈现上升的趋势。而该病通常在夜间或者清晨发病,且在急性发作时,若得不到及时的救治,往往会更加严重,甚至引起患儿呼吸衰竭、心力衰竭及死亡的现象[3],给患儿及家人的身心健康造成极大的影响[4],因此,小儿哮喘急性发作的有效治疗就显得极其重要。以往常规的吸氧、镇静、抗感染、纠正酸碱平衡紊乱、静脉滴注地塞米松、氨茶碱等解痉平喘治疗效果较差,而且常伴口干、恶心、呕吐等不良反应。有研究显示,特布他林联合布地奈德雾化治疗对小儿哮喘急性发作有很好的治疗效果,可有效改善患儿的肺功能,缓解临床症状及体征,减少不良反应[5],但也存在不足之处,比如研究较为分散、多为单篇报道、样本量偏小等,而meta分析的应用则给临床疗效新的评价研究带来了契机,通过对同一研究目的的多个样本进行综合分析,扩大了研究的样本量,提高检验效能,为临床决策提供了科学依据[6-7]。当前,虽然对特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗小儿哮喘急性发作研究报道逐渐增多,但循证医学证据至今尚无定论,基于此,本文拟对特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗小儿哮喘急性发作进行初步的 meta 分析及试验序贯分析(TSA),系统地评估其临床疗效及其安全性,以期为临床合理用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源 检索文献来自中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、Cochrane Library、万方医学数据库、PubMed、维普(VIP)、Web of Science、EM-base数据库。

1.1.2纳入标准 (1)研究对象:符合小儿(≤12岁)哮喘急性发作。(2)研究类型:随机对照试验(RCT)。(3)干预措施:试验组为特布他林联合布地奈德雾化吸入用药,加用或不加用对照组措施;对照组为其他治疗小儿哮喘急性发作的药物,包括常规治疗、特布他林单独雾化吸入治疗、布地奈德单独雾化吸入治疗、特布他林雾化吸入治疗联合常规治疗、布地奈德雾化吸入治疗联合常规治疗。(4)结局指标:临床总有效率。疗效判定标准:显效,治疗后,患儿的各项临床症状彻底消失,且肺功能恢复正常;有效,治疗后,患儿的各项临床症状明显改善,且肺功能恢复正常;无效,患儿在治疗后未达到上述标准,甚至加重;总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。临床症状及体征改善时间(咳嗽消失时间、湿啰音消失时间、喘憋消失时间、呼吸困难消失时间、哮鸣音消失时间);肺功能改善[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)],不良反应。(5)基线可比性:2组患者基线数据可比。

1.1.3排除标准 (1)无法获取全文的文献;(2)涉嫌抄袭的文献;(3)数据存在错误及随机方法不恰当的文献;(4)一稿多投或重复发表的文献;(5)综述、文摘及述评类研究文献;(6)单纯描述性研究,无对照的临床试验;(7)非RCT的临床研究;(8)文献质量Jadad评分小于1分。

1.2方法

1.2.1检索策略 计算机检索上述数据库,检索时间从各数据库建库至2022年12月1日。中文检索词使用“特布他林”“布地奈德”“小儿哮喘”“急性发作”“支气管哮喘”等,英文检索词使用“terbutaline”“budesonide”“bronchial asthma”“asthma”“children”等,并根据不同数据库情况,分别选择主题词、摘要等方式进行检索。

1.2.2文献筛选与资料提取 将检索所获取全部文献的题录导入Note Express3.0软件,首先排除重复发表的文献,再根据纳入/排除标准,由2名研究员各自独立对文献进行筛选和提取,并建立Excel2020数据库,对纳入结果如有分歧通过讨论或由第3名研究员裁决。提取内容主要为(1)文献基本情况:作者、发表年份、研究设计;(2)研究质量评价指标:随机、盲法、失访退出描述情况、是否分配隐藏和基线可比性;(3)研究对象:诊断标准、病例数、年龄、疗效判断;(4)干预措施:试验组和对照组所使用的药物;(5)研究结果:临床总有效率、临床症状及体征、肺功能改善指标、不良反应发生情况;(6)伦理审查及知情同意书签署情况。

1.2.3文献研究质量评价 应用Cochrane 协作网“偏倚风险”评价工具对所纳入研究的文献进行质量评价,对以下指标进行评价:随机分配方法、分配方案隐藏、盲法(包括操作者和受试者盲法及结局评价者盲法)、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。根据每个条目报告情况,依次评价为低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不清楚。再结合修改后的Jadad评分标准对文献的质量进行评分,主要考察随机、盲法、失访退出描述情况、是否分配隐藏。评价量表总分为7分,1～3分为低质量研究,4～7分为高质量研究。

1.3统计学处理 应用RevMan 5.3 软件对数据进行meta分析,此外,试验序贯分析应用TSA0.9软件。对于meta分析结局指标、二分类资料,采用比值比(OR) 和95%可信区间(CI) 表示;连续性资料,采用标准化均方差(SMD)和 95%CI表示。关于meta分析效应模型的选择,主要是基于对异质性χ2和Q的检验判断,若I2≤50% 和P≥0.05,各研究间存在异质性则无统计学差异,采用固定效应模型;若I2>50%和P<0.05,各研究间存在异质性,有统计学差异,则采用随机效应模型。对于纳入研究篇数大于或等于10的meta 分析,进行发表偏倚评价和TSA。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据检索策略,初步检索到文献212篇,通过NoteExpress软件筛重后剩余文献93篇,对文献的题目和摘要进行阅读后,排除18篇文献。随后的75篇文献进行全文仔细筛查,因基线不可比、数据有误及数据重复等原因排除16篇文献,最终纳入59篇RCT进行 meta 分析。其中58篇为中文文献,1篇为外文文献,结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献的基本特征 按照文献纳入标准,最终纳入59篇文献研究[5,8-65],见表1。研究显示,其文献发表时间为2007-2022年,共计小儿哮喘急性发作患儿5 179例,其中试验组2 610例,对照组2 569例。最大样本量为83例[13],最小样本量为18例[53],单组样本量大于或等于50例有23篇,30～49例有33篇,30例以下3篇。用药疗程最长为3个月[57],最短为3 d[13-14,20,28,33,44-45,50,55]。评价指标方面,59篇文献研究观察了临床疗效;24篇文献研究报道了临床症状及体征改善时间;26篇文献研究报道了肺功能指标改善情况;3篇文献研究报道了住院时间;17篇文献研究提及了不良反应。

表1 纳入研究的基本信息

2.3纳入文献的质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险工具对纳入的59篇文献进行评估,10篇采用随机数字表法[12,29,32,40,47,52,58-61],1篇采用摸求法[30],1篇采用人工抽签形式[63],5篇按照治疗方式[22,33,35,44,55],3篇根据入院时间[27,36,53],其余研究仅提及使用随机而未具体说明随机的方式。所有研究未提及隐藏随机分配序列及盲法在实施和结局评估中的使用情况。9项研究均报道了方案通过伦理委员会审查和签署知情同意书[5,32,45,51,59-61,64-65],1项研究仅报道了方案通过伦理委员会审查[44],5项研究仅报道了签署知情同意书[31,37,40-41,57],其余研究均未提及。所有文献基线数据均有可比性,但均未提及随访情况,数据完整,但不清楚纳入研究是否存在选择性发表及其他偏倚情况,具体偏倚风险评估情况见图2。此外,采用修改后的Jadad评分标准对所有文献进行评分,结果12篇文献为3分,8篇文献为2分,39篇文献为1分,均为低质量文献。

图2 纳入全文文献的Cochrane协作网偏倚风险评估

2.4meta分析结果

2.4.1临床总有效率 纳入的59项研究中有59项研究报道了临床总有效率[5,8-65],共纳入5 179例患者,其中试验组2 610例,对照组2 569例。各研究间无异质性(P=1.00,I2=0),采用固定效应模型,结果见图3,研究显示,2组患儿临床疗效比较,差异均有统计学意义[OR=5.70,95%CI(4.64,7.00),Z=16.64,P<0.000 01]。而菱形落于直线右侧,即比值大于1,说明试验组发生事件多于对照组,与常规治疗、单一的特布他林雾化治疗或布地奈德雾化治疗等相比,特布他林联合布地奈德雾化治疗小儿哮喘急性发作可显著提高临床总有效率。此外,将固定效应模型转为随机效应模型,结果显示,2组临床疗效差异仍有统计学意义[OR=5.41,95%CI(4.39,6.67),Z=15.87,P<0.000 01]。为提升结果的稳定性,探究不同研究设计组的结果是否存在差异,根据对照组干预措施的不同,且对纳入研究篇数大于或等于2的每个组别进行meta分析,见表2。研究结果显示,特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗的试验组临床总有效率均高于干预措施为布地奈德/特布他林单一的雾化吸入治疗、常规治疗、布地奈德雾化吸入联合常规治疗、特布他林雾化吸入联合常规治疗的对照组(P<0.000 10)。

2.4.2临床症状改善时间 14项研究报道了呼吸困难消失时间,共计1 190例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=88%),采用随机效应模型,结果显示,2组患儿呼吸困难消失时间比较,差异有统计学意义[SMD=-1.44,95%CI(-1.83,-1.06),Z=7.42,P<0.000 01]。19项研究报道了喘憋消失时间,共计1 605例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=85%),采用随机效应模型,结果显示,2组患儿喘憋消失时间比较,差异有统计学意义[SMD=-1.65,95%CI(-1.95,-1.35),Z=10.90,P<0.000 01]。18项研究报道了哮鸣音消失时间,共计1 662例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=89%),采用随机效应模型,结果显示,2组患儿哮鸣音消失时间比较,差异有统计学意义[SMD=-1.55,95%CI(-1.91,-0.66),Z=8.24,P<0.000 01]。11项研究报道了湿啰音消失时间,共计972例患者,各研究间存在异质性(P<0.001,I2=65%),采用随机效应模型,结果显示,2组患儿湿啰音消失时间比较,差异有统计学意义[SMD=-0.99,95%CI(-1.22,-0.76),Z=8.36,P<0.000 01]。24项研究报道了咳嗽消失时间,共计2 047例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=91%),采用随机效应模型,结果显示,2组患儿咳嗽消失时间比较,差异有统计学意义[SMD=-1.68,95%CI(-2.03,-1.34),Z=9.67,P<0.000 01]。见表3。

表3 临床症状改善时间meta分析结果

2.4.3肺功能指标改善 15项研究报道了FVC,共计1 297例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=88%),采用随机效应模型,研究显示,2组患儿FVC比较,差异有统计学意义[SMD=1.02,95%CI(0.69,1.36),Z=5.93,P<0.000 01]。17项研究报道了FEV1,共计1 503例患者,各研究间存在较高异质性(P<0.000 01,I2=83%),采用随机效应模型,研究显示,2组患儿FEV1比较,差异有统计学意义[SMD=0.97,95%CI(0.71,1.23),Z=7.22,P<0.000 01]。7项研究报道了FEV1/FVC,共计712例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=98%),采用随机效应模型,研究显示,2组患儿 FEV1/FVC比较,差异有统计学意义[SMD=3.15,95%CI(1.70,4.60),Z=4.27,P<0.000 10]。12项研究报道了FEV1%,共计935例患者,各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=95%),采用随机效应模型,研究显示,2组患儿 FEV1%比较,差异有统计学意义[SMD=1.42,95%CI(0.79,2.60),Z=4.46,P<0.000 01]。见表4。

表4 肺功能指标改善meta分析结果

2.5不良反应 在纳入分析的59篇文献研究中,有17篇提及不良反应发生情况,其余42项研究均未提及。17篇文献中4篇提示未出现不良反应[14,17,25-26],13篇报道出现不良反应,异质性检验(P=0.09、I2=37%),提示各研究间为同质性,采用固定效应模型,结果见图4,研究显示,试验组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义[OR=0.44,95%CI(0.30,0.65),P<0.001]。涉及的不良反应主要为口干、恶心、呕吐、头晕、腹胀、头痛、心悸、皮疹、心率减慢、嗜睡、腹泻、声音嘶哑、呼吸道感染等。

2.6敏感性分析 为研究结果的稳定性和可靠性,对临床疗效、临床症状改善时间(呼吸困难消失时间、喘憋消失时间、哮鸣音消失时间、湿啰音消失时间及咳嗽消失时间)、肺功能指标改善(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)及不良反应进行逐一减项meta分析,研究显示,与未减项前meta分析结果比较,改变不明显,表明结果稳定可靠。

2.7发表偏倚 对临床疗效 meta 分析结果进行偏倚漏斗图分析,见图5。研究结果显示,样本集中分布于漏斗图的上方,左右基本对称,提示发表偏倚不明显。为进一步验证是否存在发表偏倚的可能性,继续采用STATA 14.0对临床疗效进行Egger检验,结果检验P>0.05,表明无明显发表偏倚。

图5 临床疗效的漏斗图

2.8TSA 为克服meta分析对样本量的估算和随机误差带来的不足出现假阳性结果,采用TSA软件对临床疗效进行TSA。其中Ⅰ类错误概率α、Ⅱ类错误概率β及传统界值(Z)分别设置为0.05、0.1、1.96,结果见图6。研究显示,累积的Z值在纳入第3项研究穿过了传统界值,第12项研究穿过了TSA 界值,表示在尚未达到期望信息量(RIS)之前已经获得了肯定的结论,即目前meta 分析试验组临床疗效优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,同理对13篇研究报道出现的不良反应进行TSA,结果见图7。研究显示,累积的Z值在纳入第1项研究穿过了传统界值,第5项研究穿过了TSA 界值,表示在尚未达到RIS之前已经获得了肯定的结论,即目前meta 分析试验组不良反应发生情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),之后第10项研究开始便穿过了传统界值和TSA界值且达到RIS,进一步肯定了结论。

图6 临床疗效的TSA

图7 不良反应的TSA

3 讨 论

3.1纳入研究的文献质量 本研究纳入的文献质量整体较低,缺乏高质量的文献支撑,因此为得到更加准确的结果,后续研究应参照CONSORT 声明设计高质量的RCT,合理估算样本量、重视随机化方法及随访情况、隐藏随机分配序列和伦理委员会审查[66]。

3.2meta分析及异质性分析 本次meta 分析结果显示,特布他林联合布地奈德雾化吸入治疗小儿哮喘急性发作在提高临床疗效、减轻患者临床症状(呼吸困难消失时间、喘憋消失时间、哮鸣音消失时间、湿啰音消失时间及咳嗽消失时间)、提高肺功能指标(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%),减少不良反应等方面均优于单用布地奈德或特布他林雾化治疗、常规治疗、特布他林雾化治疗联合常规治疗及布地奈德雾化治疗联合常规治疗。结合TSA方法[67]对临床疗效和不良反应进行TSA,进一步表明特布他林联合布地奈德雾化治疗小儿哮喘急性发作能提高疗效,而且也显示出较好的安全性。在异质性探讨方面,部分临床症状和肺功能指标方面存在的异质性较高,尽管通过检查原始数据和敏感性分析等手段探索异质性来源,但未发现具体来源,因此文中对临床症状和肺功能指标的meta分析采用的是随机效应模型进行分析。由于异质性来源因素众多,包括临床方法学异质性、临床异质性、统计学异质性等[68],结合本研究分析,认为异质性可能与以下几方面有关:(1)对照组干预措施不均衡,比如对照组有单用布地奈德或特布他林雾化治疗、常规治疗、特布他林雾化治疗联合常规治疗及布地奈德雾化治疗联合常规治疗等;(2)治疗疗程不同,如研究中治疗疗程有3、7、30 d甚至3个月等不同的差异;(3)常规治疗方式不具体,仅提到使用吸氧、镇静、抗感染、纠正酸碱平衡紊乱、静脉滴注地塞米松、氨茶碱等解痉平喘治疗,但无具体详细的治疗措施;(4)各纳入研究的患儿平均年龄有所不同,虽均为小于或等于12岁,但不同研究组之间年龄波动较大,如平均年龄(2.20±0.64)岁与(10.20±1.80)岁。

3.3本研究局限性 本研究及临床研究主要存在以下局限性:(1)对临床疗效 meta 分析结果进行偏倚漏斗图分析和Egger检验,结果表明无明显发表偏倚,但由于所纳入的研究仅有1篇外文文献,其余均是中文文献,此外,也无未发表文献的相关数据,因此可能存在一定的发表偏倚情况;(2)不良反应文献研究较少,仅有17篇文献对不良反应发生情况进行了阐述,其中4篇提示未出现明显不良反应,13篇报道出现不良反应,其余42篇文献均未提及,为有效评估治疗RCT方案,应设计安全性方面研究[69],且注意药物安全信息的收集、记录和评价;(3)对随机化及分配隐蔽未重视,仅有7篇文献说明了随机分组的具体方法,其余文献均未提及随机分组方法,此外对分配隐蔽均未提及,因此后续研究应参照CONSORT 声明设计高质量的RCT,重视随机化方法及隐藏随机分配序列;(4)所有研究均未提及退出及随访情况,研究显示,随访通常对患者康复及临床疗效影响较大[70],因此有必要开展随访情况;(5)大部分研究中的样本量较少,样本量50例及以下有36篇,占本研究的61.02%,故应参照RCT合理估算样本量[71];(6)部分文献评价指标比较单一,仅有临床疗效一项,缺乏临床症状及肺功能等指标评价,所以未纳入本研究;(7)纳入文献的特布他林和布地奈德的用药剂量和疗程不完全相同,可能造成 meta分析异质性较高。

综上所述,基于现有数据研究表明,特布他林联合布地奈德治疗小儿哮喘急性发作,可显著提高临床疗效,减轻患者临床症状,改善肺功能,降低不良反应。为提供更为有力的循证医学依据,对临床的决策更有参考意义,未来此类临床研究应参照CONSORT 声明[66]从以下几方面进行改进:(1)应加强前期方案的临床注册,以保证研究质量;(2)扩大病例数、进行随访研究、做好隐藏分配方案和盲法,减少选择性偏倚的发生;(3)加强对不良反应的研究,应详细提及和系统分析;(4)扩大评价指标,部分研究仅有临床疗效的评价比较,显然难以进行有效比较;(5)加强方法学质量研究,设计应严谨、综合全面、系统充分;(6)纳入的研究对象参考标准应参照权威指南。