TyG 指数在呼吸系统疾病中的应用研究进展

胡诗瑜 陈文宇

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指身体对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素无法正常发挥作用，从而影响血糖水平。IR 已被广泛证明与血管内皮功能障碍、氧化应激、心血管重塑、凝血功能障碍以及细胞因子分泌增加有关[1-2]，这些因素都可能导致疾病加重，因此IR 可能与疾病的严重程度及预后密切相关[3-5]。目前诊断IR 的金标准是高胰岛素正糖钳夹试验[6]，另外稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of IR，HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检测指数（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）也可用于评估IR，然而上述试验或指标需要直接测量胰岛素，操作起来技术复杂，难度大且费用昂贵[7]，在临床应用中受到一定的限制[8]。

近年来常用甘油三酯葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数代替上述指标来开展对IR 与疾病预后关系的研究。基于FPG 和TG 水平的TyG 指数是由Simental-Mendia 等[9]在2008 年的时候提出的，它的计算公式为Ln（空腹TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2），研究证明TyG 指数与高胰岛素正糖钳夹试验具有高度相关性[10-11]，是IR 的可靠的生物标志物及替代指标[7，12]，Vasques 等[13]在一项针对巴西人的研究中发现，TyG 指数在评估糖尿病患者IR 时效果比HOMA-IR 更佳。计算该指数所需的数据均是常规生化检测中的项目，相比于传统的评估IR 的方法，具有容易测量和计算、廉价、方便快捷等优势，因而成为研究热点。近年来围绕该指数与疾病预后的关系，开展了大量的临床研究。在心血管领域，有研究报道，在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中，较高的TyG 指数水平与重大心脏不良事件风险增加之间存在显著关联，这表明TyG 指数可能可以用于预测ACS 患者的临床预后[14]；在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）方面，高TyG 指数水平会增加CKD 患者疾病进展的风险[15]；在脑血管疾病方面，有研究发现随着TyG 指数的升高，缺血性脑卒中患者出院时不良结局和住院死亡风险也升高[16]。上述研究结果提示TyG 指数与心脑血管疾病、CKD 的进展及预后具有很好的相关性。在针对呼吸系统疾病的临床研究中也发现TyG 指数与部分肺部疾病的发生也存在关联[12]。进一步研究发现TyG 指数与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA），新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19），肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）患者疾病的严重程度及预后有一定的相关性。现就TyG 指数在呼吸系统疾病中的应用研究进展作一综述。

1 TyG 指数在COPD 中的应用

COPD 是一种异质性肺部状态，是由气道（支气管炎、细支气管炎）和（或）肺泡（肺气肿）的异常导致持续的（往往是进行性的）气流阻塞而引起的一系列慢性呼吸道症状[17]，是全球第三大死亡原因[18]。肺功能下降是导致COPD 急性加重和死亡率增加的常见原因[19]，目前研究发现，肺功能下降与IR 之间存在一定的相关性，Kim 等[20]对4 827 名韩国人进行为期4 年的前瞻性研究发现每单位对数转换HOMA-IR 的增加与第一秒用力肺活量预测值（predicted values of functional expiratory volume in 1 s，FEV1%-Pre）的下降（β：-0.23，95%CI：-0.36，-0.11，P＜0.01）和功能肺活量预测值（predicted values of functional vital capacity，FVC%-Pre）（β：-0.20，95%CI：-0.33，-0.08，P＜0.01）有关。近年来有学者尝试采用TyG 指数替代传统的IR 评估方法，也取得了较好的预测结果。Zaigham 等[21]对28 282例既往无COPD 的患者进行前瞻性随访，发现通过TyG 指数估计的IR 可能先于阻塞性肺病的发展，即使在调整了潜在的混杂因素后，TyG 指数也是未来发生COPD 事件的有力预测指标[较高水平的TyG 指数（Q4）HR（95%CI）：1.21（1.09～1.35）比较低水平的TyG指数（Q1），P＜0.01]，按性别分层研究后发现结果仅在女性中具有统计学意义[Q4 比Q1HR（95%CI）：1.72（1.41～2.09），P＜0.01]。在另一项研究中，Wu 等[22]对3 792 名美国人进行队列研究发现，有133 例发生阻塞性肺病（包括COPD 和哮喘），在进一步的Cox 比例风险分析中发现，TyG 指数升高与更高的阻塞性肺病发生风险相关[HR（95%CI）：1.47（1.07～2.03），P＜0.01]。这两项研究在一定程度上表明，TyG 指数可能是COPD的预测性生物标志物。IR 可能通过对肺实质的影响，促进COPD 的发生，包括IR 导致结缔组织和肺弹性回缩力的变化、微血管病变的增加、肌肉无力和全身炎症反应[23]，具体机制有待进一步研究。

2 TyG 指数在肺癌中的应用

肺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因，根据GLOBOCAN 2020，在2020 年大约有220 万例新发的肺癌患者（11.4%）和将近180 万人因肺癌死亡（18.0%）[24]。广泛的流行病学调查显示，吸烟是发生肺癌的主要危险因素[25]。目前研究发现，IR可能也是导致肺癌发生的危险因素，Argirion 等[26]采用芬兰男性癌症预防中心的一项病例对照研究，选取196 例肺癌患者以及395 例亚组成员进行分析发现，HOMA-IR 与肺癌发生风险之间存在显著的相关性，高水平的HOMA-IR（Q4）患者肺癌发生相比于低水平组（Q1）存在边缘性统计学显著增加的风险[HR（95%CI）：1.83（0.99～3.38），P＜0.01]。然而，通常只有对糖尿病患者才进行胰岛素水平的测量，而对于非糖尿病患者来说胰岛素水平不是常规检测项目。所以有学者采用TyG 指数替代HOMA-IR 来评估IR，从而预测肺癌的发生，也发现了类似的结果。Yan 等[27]对791 例非小细胞肺癌患者及787 例非肺癌患者进行研究发现，非小细胞肺癌患者的TyG 指数高于非肺癌患者（8.42±0.55 比8.00±0.45，P＜0.01），进一步进行logistic 回归分析显示，在调整常规风险因素后，TyG 指数与非小细胞肺癌的发生风险独立相关[OR（95%CI）：3.651（2.461～5.417），P＜0.01]；此外，还发现非小细胞肺癌的发生风险随TyG 指数的三分位数持续上升（29.4%比53.8%比67.2%，P＜0.01）；最后，在ROC 曲线分析中，TyG 指数预测非小细胞肺癌发生的AUC为0.713（95%CI：0.688～0.738，P＜0.01），TyG指数的最佳分界点为8.18（灵敏度：0.709，特异度：0.602）。上述的研究结果说明，TyG 指数可能可以预测非小细胞肺癌的发生风险。IR 导致肺癌发生的机制尚未完全阐明，但可能与以下几方面有关，第一，胰岛素可以促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-I）的活性，IGF-I是一种促进癌症生长的有效生长因子[28]。第二，IR 导致胰岛素水平升高，胰岛素作为Ras信号通路的主要刺激物，在癌症发病中起关键作用[29]。此外，一些研究表明，它还可能通过炎症途径、瘦素和脂联素直接或间接促进肿瘤生长[30-31]。

3 TyG 指数在OSA 中的应用

OSA 是一个重要的医疗健康问题，已被证明是高血压、心肌梗死和卒中的独立危险因素，还与Ⅱ型糖尿病、帕金森病及痴呆症有关[32]，在人群中的患病率大约为9%～38%[33]。Punjabi 等[34]对150 名非糖尿病受试者进行多变量线性回归分析显示，HOMA-IR 每增加2.11，呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）就增加5 个点（95%CI：0.46～3.75）。该研究在一定程度上表明OSA 与IR 有关。最近有研究者选用TyG 指数代替HOMA-IR，同样发现TyG 指数与OSA 的发生也存在一定的关联。Kang 等[35]评估了180 例疑似OSA 的韩国患者的TyG 指数，发现TyG 指数与AHI 呈正相关（r=0.179，P＜0.05），与最低外周氧饱和度呈负相关（r=-0.018，P＜0.05）；多因素logistic 回归分析显示TyG 指数与OSA 的发生风险增加显著相关[OR（95%CI）：3.348（1.081～10.372），P＜0.05]；此外，ROC曲线分析显示，预测OSA 的最佳TyG 指数截止值为8.83（灵敏度：0.616；特异度：0.690；AUC：0.688；95%CI：0.582～0.794；P＜0.01）。进一步分析发现，在年龄＞55 岁并且肥胖的患者中，TyG 指数＞8.83 对OSA 具有更强的预测能力[AUC（95%CI）：0.772（0.673～0.871）比AUC（95%CI）：0.618（0.520～0.716）]。此外，Bikov 等[36]选取132 例OSA 患者和49 例非OSA 患者作为对照，测量其TyG 指数水平，发现OSA 患者的TyG 指数水平（8.72±0.49）高于对照组（8.37±0.40），差异有统计学意义（P＜0.01），进一步将OSA 患者按病情严重程度分成轻度、中度和重度之后再与对照组比较发现，OSA 患者疾病严重程度的增加与TyG 指数逐渐增加之间存在一定的相关性（P＜0.05），该研究还发现重度OSA 组的TyG 指数（8.84±0.49）与对照组的TyG 指数（8.37±0.40）存在统计学差异（P＜0.05）。Zou 等[37]在一项针对4 703 名中国参与者的研究中也得出了类似的结论。综上研究，笔者发现，OSA 患者的TyG 指数显著高于非OSA 患者，并且TyG 指数水平与OSA 的严重程度有关，因此，TyG 指数可能是预测OSA 发生及发展的生物学指标。TyG 指数与OSA 存在相关性的的潜在原因[34-35，37-38]可能是：第一，OSA 导致交感神经系统活性升高，使肌肉交感神经活动增加，血浆和尿中的儿茶酚胺含量增加，促进葡萄糖不耐受以及IR 的发展；第二，睡眠不足导致的糖皮质激素调节改变，导致血糖及胰岛素水平异常；第三，间歇性低氧血症直接导致葡萄糖代谢受损，从而加重IR 现象。

4 TyG 指数在COVID-19 中的应用

COVID-19 是一种由新型冠状病毒引起的传染性疾病[39]，COVID-19 的全球大流行是一个世纪以来对公共卫生的最严重威胁，根据WHO 报道，截止到目前已有超过690 万人因COVID-19 去世[40]。目前对COVID-19 发生、发展以及预后的判断有许多方法[41]，TyG 指数就是其中之一，有学者研究了TyG 指数与COVID-19之间的相关性，取得了很好的预测结果。Ren 等[42]将151 例COVID-19 患者按严重程度分成轻症组和重症组以及按生存状态分成生存组和死亡组，分别比较两组间的TyG 指数水平，发现在重症组（9.2±0.6，P＜0.01）和死亡组（9.3±0.7，P＜0.01）的COVID-19 患者中，TyG 指数水平明显高于轻症组患者（8.7±0.6）和非死亡组患者（8.8±0.6）；进一步进行logistic 回归分析显示，TyG 指数与重症和死亡风险增加显著相关[重症OR（95%CI）：2.9（1.2～6.3），P＜0.01；死亡风险OR（95%CI）：2.9（1.2～6.7），P＜0.05]；Rohani-Rasaf 等[43]对1 228例COVID-19 感染者的进行类似的研究，也得出了相似的结论，此外该研究通过AUC 分析还发现，TyG 指数对死亡的预测能力优于对严重程度的预测（死亡组AUC：0.781 比重症组AUC：0.706，P＜0.05）；Rohani-Rasaf 等[43]还通过ROC 曲线分析发现TyG 指数预测COVID-19 患者死亡风险的最佳截止值为8.77[灵敏度：0.609；特异度：0.635；AUC：0.596；OR：2.04；P＜0.05]。Chang 等[44]基于韩国人群新型冠状病毒数据库的研究发现，TyG 指数作为IR 的生物标志物与COVID-19 患者发生严重并发症的风险增加相关[OR（95%CI）：1.42（1.12～1.79）]。Biter 等[45]对218 例有心肌损伤的非糖尿病COVID-19 患者住院死亡率进行Cox 回归分析显示，TyG 指数是住院死亡率的危险因素[HR（95%CI）：3.711（2.174～6.336），P＜0.01]；进一步进行ROC 曲线分析显示，TyG 指数＞4.97 是住院死亡率的独立预测因子（灵敏度：0.820，特异度：0.660）。上述几项研究为TyG指数预测COVID-19 患者的严重程度及预后提供了一定的依据。TyG 指数对COVID-19 患者预后影响的可能原因是高血糖及IR 导致的高胰岛素水平通过膜促性腺激素转换酶2 在肺细胞中引发COVID-19 冠状病毒2 型病毒血症；另一方面，高胰岛素水平增加了炎症介质的分泌，影响纤维蛋白溶解，影响凝血功能，产生严重的并发症，从而影响患者的预后[42，46]。还有研究发现，TyG指数可能可以应用于预测和控制COVID-19 核酸复阳的发生，Zheng 等[47]对144 例康复后出院的COVID-19 患者进一步研究了TyG 指数与核酸复阳之间的相关性，发现TyG 指数与核酸复阳存在显著的相关性，多因素logistic 回归分析显示，随TyG 指数水平升高，核酸复阳的风险逐渐下降[OR（95%CI）：0.023（0.002～0.324），P＜0.01]；此外，该研究还对18 例复阳患者在入院、出院、随访、复阳4 个阶段的TyG 指数进行分析发现，TyG指数水平在COVID-19 阳性期间以及复阳期间下降，在阴性期间上升（P＜0.05），导致这种现象的可能原因是：其一，病毒存在间歇休眠期；其二，药物治疗疗程不足，病毒清除不完全。

5 TyG 指数在PTB 中的应用

结核病目前是传染病死亡的主要原因之一，是一个重要的全球公共卫生保健问题，《2022 年全球结核病报告》显示，2021 年有1 060 万人患上PTB，160 万人死于PTB，与2020 年相比，2021 年结核病的发病率增加了3.6%[48]。糖尿病是PTB 的潜在危险因素，一些研究表明PTB 合并糖尿病发展为活动性或耐多药结核病的风险高出2～4 倍[49-51]，IR 是导致糖尿病的常见原因，先前已有研究发现PTB 患者CT 表现与IR 之间存在关联，Yang 等[52]将268 例PTB 患者按照HOMA-IR 的最佳截止值（2.69）分成两组（第一组：HOMA-IR≤2.69，74 例；第二组：HOMA-IR＞2.69，194 例），分析两组患者的CT 特征，发现肺大片影的检出率分别为39.2%和78.9%（P＜0.01）；空气支气管征的发现率分别为40.5%和80.9%（P＜0.01）；空洞的检出率分别为33.8%和73.7%（P＜0.01）；多发空洞的发现率分别为35.1%和69.6%（P＜0.01）。此外还发现，第二组的最大病变范围大于第一组（P＜0.01）；该研究还通过AUC 分析发现，IR 与预测肺叶大片实变影[AUC（95%CI）：0.779（0.719～0.839）]、空气支气管征[AUC（95%CI）：0.767（0.707～0.827）]独立相关性。有学者采用IR 的生物标志物TyG 指数来研究其与PTB 之间的相关性，也取得了类似的预测结果，Chen 等[53]的研究纳入247 例PTB患者并分析其临床特征和CT 表现，进行相关性分析发现TyG 指数与空气支气管征（r=0.273，P＜0.01）、大片实变影（r=0.287，P＜0.01）、多发空洞（r=0.270，P＜0.01）、厚壁空洞（r=0.224，P＜0.01）、淋巴结肿大（r=0.176，P＜0.05）存在显著相关性。进一步采用logistic回归分析模型评估TyG 指数与PTB 患者CT 特征的相关性，发现TyG 指数与多发性空洞、厚壁空洞和空气支气管征独立相关，TyG 指数作为连续性变量时，每增加1个单位与空气支气管征[OR（95%CI）：3.92（1.00～15.35），P＜0.05]、多发空洞[OR（95%CI）：4.10（1.26～13.31），P＜0.05]和厚壁空洞[OR（95%CI）：2.90（1.05～8.03），P＜0.05]的风险增加有关，将TyG 指数划分成四分位数时，这种关联仍然存在，与低水平TyG 指数（Q1）相比高水平TyG 指数（Q4）中有空气支气管征、多发空洞和厚壁空洞的受试者OR值分别为8.070（95%CI：1.702～44.026，P＜0.05）、7.750（95%CI：1.714～31.950，P＜0.01）和7.820（95%CI：1.865～34.706，P＜0.01）。该项研究表明，TyG 指数与PTB 患者胸部CT 表现之间存在一定的相关性，因此可能可以预测PTB 患者病情的严重程度。IR 导致PTB 患者CT 影像特征不同的可能原因是IR 导致的高血糖水平增强了由结核分枝杆菌感染所诱导的血液高凝状态和血脂异常，从而加重干酪样坏死，并出现严重的肉芽肿性增生，破坏肺组织结构并影响患者的肺功能[54]。

6 展望

目前研究已发现TyG 指数在呼吸系统疾病中的应用价值。未来，可以将TyG 指数与现有的疾病严重程度评估方法相结合，研究TyG 指数能否增强其对疾病严重程度的预测能力，以期获得更好的疾病严重程度评估方法。COVID-19 目前仍是一个比较热门的话题，对于重症患者的预测还没有很好的手段，现有研究发现，TyG 指数与COVD-19 患者的严重程度、预后及核酸复阳有关，因此TyG 指数有望应用于评估COVID-19 患者的预后以及重症的发生风险，筛查核酸复阳的高危人群，从而早期进行预防以减少核酸复阳的发生。此外，人工智能（artificial intelligence，AI）技术以及机器学习越来越多的应用于医学数据的分析、临床疾病的诊断、治疗和预测结果，该类技术的优点在于其能够将临床数据与计算机相结合，从而更加精确地分析复杂的数据，在数据集中发现有意义的潜在关系。在未来，可以将TyG 指数与AI 技术结合，加入其他实验室检测指标、影像学表现、不同治疗手段等与疾病相关的指标，动态观察不同指标与TyG 指数结合后对疾病发生及预后的影响，及时准确的评估病情，进一步探索TyG 指数在评估不同治疗手段、治疗开始时间、疗程等对疾病预后影响中的作用，制定个性化治疗策略，拓展应用于哮喘、小细胞肺癌、肺炎、支气管扩张症、间质性肺病等其他呼吸系统疾病中，从而为指导治疗，评估疗效，改善患者预后等提供新的思路。

7 小结

TyG 指数已广泛应用于心脑血管疾病、CKD 等代谢相关疾病发生及预后的研究，并取得了较好的预测结果，在呼吸系统方面，目前研究发现TyG 指数可能与COPD 的发生、与肺癌、OSA、COVID-19 的发生、严重程度、预后以及与PTB 患者的严重程度之间存在一定的相关性。然而目前的研究主要集中在回顾性观察患者TyG 指数水平，从而推导出TyG 指数与疾病的发生及预后有关，存在一定的局限性，加之呼吸系统疾病本身的复杂性，TyG 指数与呼吸系统疾病的发病机制、预后的关系以及能否增强原有疾病评估方法的预测性能，仍需更多多中心、大样本和前瞻性的研究进一步确定。