顺铂与45 种静脉用药物在Y 型输液器中的物理相容性研究

朱高超ZHU Gao-chao 吴睿WU Rui 王梦琳WANG Meng-lin 鞠营辉JU Ying-hui 刘圣LIU Sheng

顺铂（Cisplatin）是第一代金属铂类抗肿瘤药，通过干扰NDA 复制转录的过程杀死肿瘤细胞，属细胞周期非特异性药物。顺铂联合依托泊苷（EP 方案）、环磷酰胺+多柔比星（CAP 方案）、吉西他滨（GP 方案）、培美曲塞二钠可分别作为肺癌、胸腺瘤、晚期鼻咽癌、恶性胸膜间皮瘤等肿瘤一线化疗用药[1]。相关指南推荐顺铂在化疗前常规预防使用5-HT3 受体阻断剂、地塞米松与NK-1 受体阻断剂[2]，为预防或治疗化疗引起的应激性溃疡或黏膜损伤，临床常使用质子泵抑制剂（PPIs）或H2受体阻断剂（H2RA）。

患者接受顺铂治疗的同时可能联合使用多种化疗药物、电解质类药物、抗感染药物或保肝药物等静脉用药物[3]，临床为减少患者建立静脉输液通路次数，改善用药依从性，常通过Y 型输液器混合给药，药物相容性特别是物理相容性具有挑战性。本文模拟Y 型输液器混合用药通路，观察顺铂注射液与45 种静脉用药物在室温（20℃～23℃）、避光4小时条件下外观性状、pH、浊度、丁达尔效应及不溶性微粒的变化，研究顺铂注射液与45 种静脉用药物的物理相容性，为临床用药提供参考。

材料与方法

1. 仪器。WGZ-20B 便携式浊度计；PHS-3C 精密酸度计；GWF8-8JA 微粒分析仪；红光激光笔，波长：650nm±10，功率：＜1000mW。

2. 药品。 注射用奥美拉唑钠（20mg， 批号：522053101）、注射用艾司奥美拉唑钠（40mg，批号：20210729）、盐酸昂丹司琼注射液（8mg∶4ml，批号：2202161L）、注射用盐酸托烷司琼（2mg，批号：21110320）、地塞米松磷酸钠注射液（5mg，批号：2112112211）、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg，批号：FA4614）、盐酸甲氧氯普胺注射液（10mg，批号：2111242）、甘露醇注射液（250ml∶50g， 批号：220508-1）、 硫酸镁注射液（10ml∶2.5g，批号：211241001C）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1g，批号：DK7620）、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5g，批号：AM59/11）、呋塞米注射液（20mg∶2ml，批号：20220205）、碳酸氢钠注射液（250ml∶12.5g，批号：20120703D）、西咪替丁注射液（0.2g∶2ml，批号：21121601）、氯化钾注射液（1.5g∶10ml，批号：0J91K）、注射用氨磷汀（0.5g，批号：21060210）、硫酸庆大霉素注射液（0.2g∶2ml，批号：220263）、注射用谷胱甘肽（0.6g，批号：22230780）、盐酸利多卡因注射液（0.1g∶5ml，批号：2107091D1）、盐酸氨溴索注射液（15mg∶2ml，批号：20200930）、美司钠注射液（0.4g∶4ml，批号：MS220302）、维生素C 注射液（1g∶5ml，批号：2202097）、维生素B6注射液（0.1g∶2ml，批号：22021241）、肝素钠注射液（12500u，批号：2104110）、地西泮注射液（10mg∶2ml，批号：AH210306）、盐酸乌拉地尔注射液（25mg∶5ml，批号：2012011）、注射用乌司他丁（10 万u，批号：32108064）、注射用阿昔洛韦（0.25g，批号：202203053）、注射用头孢呋辛钠（1.5g，批号：211274）、门冬氨酸钾镁注射液（10ml，批号：321030501）、葡萄糖酸钙注射液（1g，批号：22071316）、氨甲苯酸注射液（100mg∶10ml， 批号：2203051C1）、酚磺乙胺注射液（0.5g∶2ml，批号：20101571）、尼可刹米注射液（0.375g∶2ml，批号：30210902）、盐酸多巴胺注射液（20mg∶2ml， 批号：33191103）、 二羟丙茶碱注射液（0.25g∶2ml，批号：2030702）、利巴韦林注射液（0.1g∶1ml，批号：2202122261）、注射用盐酸纳洛酮（0.4mg， 批号：D210202）、 盐酸胺碘酮注射液（0.15g∶3ml，批号：CA019）、重酒石酸间羟胺注射液（10mg∶1ml， 批号：20100138）、 依托泊苷注射液（0.1g∶5ml，批号：bb1k1028）、注射用盐酸吉西他滨（0.2g，批号：AA3D2016B）、注射用盐酸柔红霉素（20mg，批号：22004411）、注射用盐酸多柔比星（10mg，批号：02220101）、注射用培美曲塞二钠（500mg，批号：0622200204）、注射用环磷酰胺（0.2g，批号：22051625）、氯化钠注射液（500ml∶0.9%，批号：3222062002）、葡萄糖注射液（100ml∶5%，批号：3221042102）。

3.方法

3.1 供试品液调配。洁净环境下在生物安全柜内，顺铂注射液适量稀释于0.9%氯化钠注射液，使顺铂浓度为0.12mg/mL；甲泼尼龙琥珀酸钠等45 种静脉用药物参照药品说明书配制至临用前药液。顺铂溶液分别与45 种静脉用药物溶液按1∶1 比例混合得到45 种配伍液[4-5]，于室温（20℃～23℃）、避光保存。同时用0.9%氯化钠注射液调配的顺铂溶液加入等体积的0.9%氯化钠注射液，混合后作为阴性对照溶液。模拟通过Y 型输液器，检测配伍液混合后0h（实际配制后约4 分钟内）、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时的外观性状、pH、浊度、丁达尔效应及不溶性微粒。药物调配技术参数见表1。

表1 顺铂注射液与45种静脉用药物调配技术参数

3.2 外观性状。将上述45 种配伍液，分别在配制后各时间点置于20mL 测量瓶中，以等量0.9%氯化钠注射液作阴性对照，目测颜色等外观变化。

3.3 pH 按《中国药典》2020 版四部“0631pH 值测定法”测定pH。取“1.3.1”项45 种配伍液测定各时间点pH，每种溶液连续测定3 次，取平均值。各时间点测得pH 与0时pH 比较，pH 变化＞1 为不相容[6]。

3.4 浊度。按《中国药典》2020 版四部“0902 澄清度检查法”第二法（浊度仪法）测定浊度。取“1.3.1”项45种配伍液测定各时间点浊度，每次连续测定3 次，取平均值。各时间点测得浊度与0 时浊度比较，浊度增加＞0.5NTU为不相容[7-8]。

3.5 丁达尔效应。取“1.3.1”项45 种配伍液，分别在各时间点置于20mL 测量瓶中，以等量0.9%氯化钠注射液作阴性对照，用红光激光笔测量45 种配伍液在各时间点是否产生丁达尔效应[9-11]。

3.6 不溶性微粒。按《中国药典》2020 版四部“0903不溶性微粒检查法”第一法（光阻法）测定不溶性微粒，≥10μm 的微粒数不超过6000 粒，≥25μm 的微粒数不超过600 粒。取“1.3.1”项盐酸胺碘酮、盐酸柔红霉素和盐酸多柔比星配伍液测定各时间点不溶性微粒，每次连续测定3 次，取平均值。另42 种配伍液因浊度＜1，未再进行不溶性微粒检测。

结果

1.外观性状。盐酸柔红霉素和盐酸多柔比星混合后为红色、橙红色溶液，与药品说明书描述一致。其余43 种配伍液均无色澄清，无沉淀、浑浊、气体产生等外观变化。

2. pH 值。45 种配伍液与0 时pH 比较，pH 变化均＜1，4小时内pH较稳定。顺铂注射液与45种配伍液pH详见表2。

表2 顺铂注射液与45种静脉用药物物理相容情况

3.浊度。顺铂与盐酸胺碘酮配伍液浊度增加＞0.5NTU，为不相容。其余44 种配伍液浊度增加均＜0.5NTU，符合要求。顺铂与45 种配伍液浊度详见表2。

4.丁达尔效应。顺铂与盐酸胺碘酮配伍液立即产生丁达尔效应，见图1，其余44 种配伍液均未产生丁达尔效应。

图1 顺铂与盐酸胺碘酮配伍液丁达尔效应

5.不溶性微粒。顺铂与盐酸胺碘酮、盐酸柔红霉素和盐酸多柔比星配伍液不溶性微粒数符合药典规定。因盐酸柔红霉素和盐酸多柔比星受颜色干扰，不适用于浊度仪法检测，遂进行不溶性微粒检测[12]。

讨论与结论

静脉用药物调配的溶液物理相容性主要考察指标为外观性状、pH、浊度、丁达尔效应和不溶性微粒[13]，本实验模拟Y 型输液器使用情景，显示顺铂注射液与44 种静脉用药物通过Y 型输液器配伍使用物理相容性较好，为临床使用顺铂注射液与静脉用药物配伍提供物理相容性依据。

盐酸胺碘酮与多种药物存在配伍禁忌，这可能与盐酸胺碘酮的理化性质有关，其pH 值为2.5 ～4.0，与碱性溶液易发生酸碱反应，酸碱反应是药物配伍不相容的常见原因之一。当盐酸胺碘酮与碱性药物稀释或混合后会产生浑浊甚至沉淀，故临床多以5%葡萄糖注射液稀释，而不用0.9%氯化钠注射液稀释[14-15]。

顺铂有较强的抗肿瘤作用，与多种抗肿瘤药物有协同作用，临床应用广泛。顺铂在水溶液中稳定性较差，pH 值在3.5 ～5.5 稳定性较好，氯离子的浓度影响其活性，当氯离子浓度较低时易发生水化代谢，在高浓度氯离子环境中更稳定，建议临床使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒配伍[16]。同时顺铂对光敏感，见光后会吸收一部分光能，引起光氧化还原反应，析出金属铂，降低药物疗效，故静脉滴注时应避光，输注时间控制在4 ～6 小时内[17]。

由于本次仅研究顺铂注射液在室温（20℃～23℃）避光条件下的物理相容性，未考察不同厂家、不同浓度、不同体积、不同光线条件下对配伍液的影响。建议临床在使用顺铂注射液与其他静脉用药物配伍时，仍需观察输液中是否存在颜色、沉淀、浑浊、气体、絮状物等异常变化，避免因配伍禁忌产生用药不良事件[18-19]。