增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发病机制与诊治进展

杨斌

南方医科大学皮肤病医院,广东 广州 510091

皮肤瘢痕是皮肤损伤后机体无法完全达到组织学再生,进而启动组织修复过程,以结缔组织替代的必然产物,因此皮肤瘢痕是形态外观异常和功能改变的纤维增生性疾病[1-2]。临床上需要积极干预的主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩两类,两者通常由易感者遭受创伤、炎症、手术或烧伤后伤口愈合异常所致,前者不会超过原始伤口的边缘,而后者会持续生长超出原始伤口范围并侵犯邻近的健康皮肤[2-4]。此外,瘢痕疙瘩常伴有疼痛和瘙痒,影响美观,严重时会给患者带来机体功能方面的损伤,如肌腱挛缩、关节脱位、运动功能障碍等症状,即使采用手术切除也有明显的复发倾向[3]。因此,深入认识皮肤瘢痕的发病机制,并在临床中选择综合治疗而非单一治疗尤为重要。本文将对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发病机制及诊治进展进行阐述。

1 病因和发病机制

目前研究认为增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理特点为瘢痕中成纤维细胞的增生活跃、凋亡减少,大量胶原纤维沉积、炎性细胞浸润,以及Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维表达增多[5-7]。病理性瘢痕的发病与多种因素有关,目前提出的发病因素包括遗传易感性、表观遗传、细胞因子的异常调控、免疫炎症反应以及机械牵拉力等[2,8-10]。

1.1 遗传易感性

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都具有家族倾向性,遗传模式可能为常染色体显性遗传, 伴不完全外显、表型表达不一[5,8,11-13]。在有家族史的瘢痕疙瘩患者中,一级直系亲属的患病率为7.62%,二级亲属为0.38%,三级亲属为0.035%[14]。遗传连锁分析研究发现中国汉族家族的染色体带10q21.21和18q21、日本家族的染色体带2q23以及美国非裔家族的染色体带7p11上存在瘢痕疙瘩易感基因位点[15]。

1.2 表观遗传

表观遗传学在病理性瘢痕的形成中也起着重要作用[16-17]。在50%瘢痕疙瘩组织中检测到CDC2L1基因启动子区域的DNA甲基化,而健康对照中的则为0[18]。另一项研究发现在瘢痕疙瘩原代成纤维细胞和健康皮肤原代成纤维细胞之间存100 000个不同甲基化CpG位点。其中,20 695个被发现低甲基化,79 305个被发现高甲基化,这意味着DNA甲基化与瘢痕疙瘩形成的发病机制有关[19]。除了DNA甲基化,非编码RNA如长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和microRNA(miRNA)也在瘢痕疙瘩的发病中起作用[20-23]。

1.3 细胞因子的异常调控

多项研究指出多条细胞因子信号通路与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发病有关,包括转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和p53等[1,7]。这些信号通路的活化促进成纤维细胞过度增殖和胶原异常分泌。TGF-β1或TGF-β2促进胶原异常合成及分泌;而TGF-β3则可以抑制胶原合成。此外,瘢痕疙瘩分离出的成纤维细胞对TGF-β1和PDGF等促纤维化生长因子的敏感性显著高于正常皮肤分离的成纤维细胞,导致胶原和其他细胞外基质相关蛋白的过度分泌,促使瘢痕疙瘩的发生发展[24-25]。

1.4 免疫炎症反应

伤口在愈合过程中充满炎症因子,但是在任何阶段发生炎症因子失衡,则可能会导致病理性瘢痕的形成[9]。目前普遍认为,过度且持续的促炎反应有利于病理性瘢痕的发生。具有促炎作用的细胞因子包括白介素(interleukins,IL)-6、IL-8、IL-18、趋化因子样因子(chemokine like factor,CKLF)-1,环加氧酶产生的前列腺素(prostaglandin produced by cyclooxygenase,COX)-1。以上因子被报道在瘢痕疙瘩组织中显著增加[9]。与系统性硬化症患者类似,瘢痕疙瘩患者的血清和皮肤中IL-6水平升高[26-27]。此外,IL-6的多态性与人群中瘢痕疙瘩形成的易感性相关[28-29]。IL-6在促纤维化阶段从急性炎症向慢性炎症的转变至关重要[30-32]。随着TGF-β1 刺激并上调PI3K和p38-MAPK通路,IL-6的表达增加[33],IL-6进而增强巨噬细胞的TGF-β1产量[34],从而形成正反馈循环。在瘢痕疙瘩患者的外周血中,IL-8水平比正常人高出7倍[35]。然而,目前尚未清楚外周血中这些可溶性分子的高表达是瘢痕疙瘩形成的原因还是结果。此外,炎症细胞(如肥大细胞、巨噬细胞等)在皮损中浸润加剧了瘢痕疙瘩的异常增生。

IL-17是Th17细胞分泌的细胞因子,在肥厚性瘢痕组织中被发现升高。在炎症阶段向伤口区域注射重组IL-17会导致纤维化加剧,炎症增加,MCP-1、MCP-2和MCP-3水平升高。然而,IL-17的促纤维化作用可以利用氯膦酸盐脂质体消耗巨噬细胞来阻断,这表明巨噬细胞介导IL-17的促纤维化作用[36]。

除了促炎因子,炎症阶段的伤口也存在拮抗炎症反应的抗炎因子,且抗炎因子有利于预防瘢痕发生。例如,IL-10已被证明可以负向调节胶原蛋白合成,最终缓解瘢痕形成[37]。这种抗纤维化作用可通过阻断IL-10受体或其下游PI3k/Akt通路的活化而消除。IL-10的抗炎和抗瘢痕作用也在基因敲除动物中得到验证。缺乏IL-10和IL-4的小鼠表现出过度的炎症反应和形成严重瘢痕。同时,在动物模型和人体研究中都观察到,向伤口区域注射IL-10可减轻瘢痕形成[38]。

1.5 机械牵拉力

多项研究已证实机械牵拉力在这两种病理性瘢痕的发病机制中发挥着重要作用[39-41]。研究表明在小鼠背部皮肤的全层切口施加拉伸力时,就会形成增生性瘢痕[42-43]。瘢痕疙瘩好发于张力较大的部位,例如前胸部和上背部[44]。另外,瘢痕疙瘩常为蝴蝶形、蟹爪形或哑铃形,表明皮肤张力可能导致瘢痕疙瘩的形成[44-46]。使用原子力显微镜和微柱阵列探测器发现瘢痕疙瘩成纤维细胞产生的肌动蛋白丝的硬度和力比正常成纤维细胞明显升高[47]。瘢痕疙瘩成纤维细胞独特的肌动蛋白丝硬度和力,可以解释瘢痕疙瘩成纤维细胞的高度迁移性质及其迁移到原始伤口范围之外的能力。

2 诊断与鉴别

临床上,根据生长模式可大致区分增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。增生性瘢痕通常有明显的外伤史如烧伤、手术、创伤等;而瘢痕疙瘩发病前通常皮肤损伤不明显或比较轻微[1]。增生性瘢痕不会超出原始损伤范围;而超出原始伤口边缘的水平生长是瘢痕疙瘩的典型特征[4]。此外,增生性瘢痕终会达到生长平台期,随后通常进入消退期,表现为变白、变软和变平,并且通常治疗效果较好且复发率较低;而瘢痕疙瘩表现为持续生长,一般无自然消退趋势,并且疼痛、瘙痒症状更加明显[4]。

一般根据临床特征和病史可以区分两者,但如果诊断不确定,可能需要通过病理活检来鉴别两者[2,6]。增生性瘢痕真皮层可见较多成纤维细胞、明显的血管生成和大量胶原,胶原纤维排列呈结节状或漩涡状,少有较厚的胶原纤维,粘液样间质较少[4];而瘢痕疙瘩真皮层可见较多成纤维细胞并有分裂相,大量胶原纤维致密、较厚,排列不规则,粘液样间质较多[4]。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩很少误诊,一般根据临床特征和病史就可临床诊断,但一些不典型病例可能需要与以下疾病鉴别:隆突性皮肤纤维肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨样汗管瘤、幼年黄色肉芽肿、假性淋巴瘤、结节性硬皮病、瘢痕疙瘩样芽生菌病。

3 瘢痕评估

有效的瘢痕评估既是治疗方案制定的前提,又是疗效评价的依据。因此,瘢痕评估应该贯穿于规范的瘢痕全程管理之中。目前学术界应用最为广泛的瘢痕评估工具主要包括温哥华瘢痕量表(vancouver scar scale, VSS)[48]、视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)[49]以及患者与观察者瘢痕评价方法量表(patient and observer scar assessment scale, POSAS)[50]。需要注意的是,上述评估量表存在主观判断参数权重偏大的问题。有一些客观方法能够从瘢痕的某一维度对其进行评估,例如瘢痕硬度检测、色素测定、厚度检测和弹性检测等[51-52]。其中,定量三维影像学检查是一种可用于常规临床实践的有前景的方法,可迅速客观评估并记录瘢痕情况及治疗效果。但这些检查方法涉及的设备较贵且操作复杂,故目前临床实际应用受限,更多应用于临床研究之中。此外,除了上述对于瘢痕本身的评估,更为全面、系统的评估还应包括瘢痕所导致的影响,例如睡眠质量、心理状态、肢体功能障碍和皮肤病生存质量指数等的评估。

4 风险评估与预防

病理性瘢痕是皮肤损伤后机体无法完全达到组织学再生,退而启动组织修复过程,以结缔组织替代的必然产物。但并不是所有的皮肤损伤都有相同的瘢痕增生风险,也不是所有的瘢痕有相同的增生趋势,基于不同瘢痕风险的预测而决定是否早期干预有利于病理性瘢痕形成的预防,可显著降低后期病理性瘢痕的发生率、身心负面影响、治疗难度和治疗费用[53]。此“治未病”重要性不亚于病理性瘢痕形成时的“治已病”,甚至从全社会的角度出发,此措施可明显降低病理性瘢痕的卫生经济负担[54-55]。

基于此理念,学术界提出了瘢痕风险分层的基本概念和方法,2017年《中国临床瘢痕防治专家共识》指出:女性、年龄较小、伤口或创口较深、全层损伤、创伤或烧伤面积较大、张力部位、愈合时间较长(3周以上)、酸烧伤、反复破溃、感染以及多次手术、网状植皮、术后感染、既往不合理治疗等医源性因素,均是临床上认可或临床研究中证实的瘢痕危险因素[56]。专家小组成员一致认为,既往存在病理性瘢痕,或接受术后瘢痕发生率高的手术,如胸、颈部手术,或存在病理性瘢痕家族史,或合并≥1种上述危险因素(除性别和年龄因素)的个体可视为瘢痕形成高风险患者。既往不存在病理性瘢痕,未接受胸、颈部手术,无病理性瘢痕家族史,且不存在上述除性别、年龄以外的危险因素的个体可视为瘢痕形成低风险患者。介于二者之间的,则视为瘢痕形成中风险患者。

对于瘢痕形成中高风险的患者,尤其是对美观要求较高或预期瘢痕形成可能影响功能的患者,有必要进行瘢痕的预防干预[53]。瘢痕形成前的预防主要是涉及创面处理和手术操作两方面,例如减张缝合、创面湿性愈合、避免结痂和感染等[4,53,57]。而瘢痕形成期的预防除了传统的硅酮等外用药物、加压疗法、浅层X线照射治疗以及激光治疗可于其中发挥有力和独特的作用[53]。

5 治疗

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗常需要多手段联合,尤其是具有治疗抵抗和复发率高的类肿瘤特征的瘢痕疙瘩[6]。以下介绍增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的各种治疗方法。

5.1 药物注射

针对增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩,皮损内药物注射治疗是目前应用最为广泛的一线治疗方案,也是目前循证医学证据认为是针对非大面积、泛发瘢痕的最有效的单一疗法,但需要注意的是皮损内药物注射单独治疗瘢痕疙瘩的复发率仍然很高[58]。

目前皮损内药物注射治疗增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的药物有糖皮质激素类(曲安奈德、复方倍他米松)、化疗药物(5-氟尿嘧啶、博来霉素和丝裂霉素C)、A型肉毒素、钙离子通道阻滞剂(维拉帕米等)和γ干扰素[58-60]。其中糖皮质激素类药物是最常用和起效速度最快的药物,需要注意的是,药物联合注射(如曲安奈德联合博来霉素)的疗效优于单一药物注射治疗[6]。

5.2 手术治疗

针对小面积和线性增生性瘢痕,手术切除并联合减张技术可快速治疗瘢痕并取得良好的美观效果[53]。针对挛缩性瘢痕,手术可起到快速松解瘢痕挛缩并改善功能的效果,因而作为优先选择,瘢痕挛缩松解手术除了传统的Z成形术等矫正手术、皮肤软组织扩张术、皮瓣移植和植皮手术,环钻松解手术联合术后功能锻炼也能取得良好的效果,并且相比传统术式创伤更小[56]。

但针对瘢痕疙瘩和张力较大的增生性瘢痕,手术复发率极高,通常需要联合术后辅助治疗如浅层X线照射治疗[61]。针对大面积、张力大和泛发的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,传统手术治疗往往无法施展,近些年开展起来的瘢痕环钻手术针对这些疑难病例可取得良好的效果,但术后需要长时间的严格护理。

5.3 光电治疗

目前,激光等光电治疗技术广泛应用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗中,其疗效和安全性使其在瘢痕综合治疗体系中扮演着重要角色[62]。治疗瘢痕的激光分为剥脱性激光和非剥脱性激光两类。剥脱性激光包括二氧化碳(CO2)点阵激光和铒(Er∶YAG)点阵激光,而非剥脱性激光则主要涵盖脉冲染料激光(PDL)和钕掺:钇铝石榴石激光(Nd∶YAG)激光[63-65]。其中,CO2点阵激光是瘢痕治疗中最常用且疗效最显著的方法[66-67]。此外,强脉冲光(IPL)和微等离子体射频技术等其他光电治疗技术也在瘢痕治疗中取得良好疗效[68-69]。激光等光电治疗技术的快速发展为瘢痕治疗提供了更多安全、微创和高效的选择,尤其对于过去难以解决的泛发、大面积瘢痕等难治性瘢痕,带来了可治可防的希望。然而,不同光电技术治疗瘢痕的作用机制和靶点不尽相同。对于瘢痕特别是瘢痕疙瘩的治疗,为了提高疗效、加快治疗速度、缩短疗程或降低复发率,通常选择综合治疗而非单一治疗方法[70-71]。

5.4 放射性治疗

瘢痕的放射性治疗主要包括浅层X线照射治疗和同位素治疗,两者的穿透深度有限,所以一般用于较薄的瘢痕疙瘩[72]。浅层X线照射治疗单独用于瘢痕疙瘩的疗效不佳,但可快速缓解疼痛、瘙痒等主观症状,但更多作为其他治疗方法的联合手段,如手术切除联合放疗、激光或注射联合放疗等[61]。

5.5 冷冻治疗

液氮冷冻治疗是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的一种有效且经济实惠的疗法。系统评价显示,皮损内喷雾或直接接触式冷冻疗法安全,可有效减少增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的体积,尤其是联合曲安奈德注射治疗时疗效更佳[73]。不过,冷冻疗法会产生明显痛感,有色素脱失风险,且复发率高。

5.6 外用药物治疗

目前外用药物治疗主要用于小型增生性瘢痕的一线保守治疗,或作为增生性瘢痕和瘢痕疙瘩其他疗法的辅助手段,主要包括硅酮制剂、洋葱提取物、糖皮质激素类和积雪苷,其中药物剂型包括凝胶、乳膏等药膏形式和胶带和凝胶片等贴剂形式[74]。

5.7 口服药物

目前文献报道的抗瘢痕口服药物有积雪苷片、曲尼司特、普萘洛尔和氧甲氢龙,抗瘢痕口服药物更多用于大面积烧伤瘢痕的预防和辅助治疗,通常不推荐用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的常规治疗[75-78]。

5.8 加压治疗

加压治疗主要作为早期增生性瘢痕的预防手段以及增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的辅助疗法[53],通常是使用压力服或压力绷带,某些部位(如耳部)需要使用特殊装置。目前支持使用加压治疗的证据有限且不一致,所以一般不建议作为增生性瘢痕的单一疗法,而是作为其他疗法的辅助手段[74]。

6 结语

增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的治疗仍是难点。因此了解瘢痕分类是确定瘢痕治疗策略的前提;有效、高效的瘢痕评估既是治疗方案制定的基石,又是疗效评价的依据;充分的风险评估是对瘢痕的预防及良好预后的保障。任何单一治疗都不能保证确切疗效,及早干预和治疗瘢痕可以事半功倍。同时根据患者实际情况,系统进行瘢痕评估及风险评估,个性化设计治疗方案可以明显提高效果。除了传统的治疗方案,免疫治疗、基因治疗、新型抗肿瘤治疗等仍值得进一步探索。期待未来有疗效更好且方便高效的治疗方案。