IL-17与痤疮相关性的研究进展

段忆雪, 温炬, 秦思, 黄文彬, 李慕锦

暨南大学附属广东省第二人民医院,广东 广州 510317

痤疮是一种发生于毛囊皮脂腺单位的慢性炎性皮肤病。近年来痤疮的发病率不断上升,发病年龄范围也越来越广。目前认为其发病与雄激素水平、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌(Cutibacteriumacnes,C.acnes)定植等因素有关。大量研究发现白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)参与痤疮发病过程。IL-17等Th17通路相关细胞因子在早期痤疮病变中显著表达[1]。本文对IL-17与痤疮相关性的研究进展进行综述,以期进一步探索痤疮发病机制并为未来治疗痤疮提供新思路。

1 IL-17 概述

IL-17 是 Th17 细胞产生的标志性细胞因子,最早发现于1993年。IL-17 细胞因子家族包含6种结构相似的细胞因子,即IL-17A-F,且除了Th17 细胞外,肥大细胞、NK 细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞也可以分泌IL-17[2-3]。目前认为IL-17在抵抗细菌和真菌入侵,以及自身免疫性疾病、肥胖和肿瘤的发病中发挥着重要作用[4]。

1.1 IL-17 结构

IL-17家族的第一位成员IL-17A最初被命名为CTLA8,它与一种嗜T细胞疱疹病毒开放阅读框具有同源性,其3′非翻译区(3′UTR)中存在一个富含腺苷-尿苷的不稳定序列,并能诱导靶细胞分泌细胞因子。通过对同源基因的筛选,进而发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称IL-25)和IL-17F[2]。这些细胞因子中富含半胱氨酸结褶皱结构,类似于神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[5]。

1.2 IL-17 的来源

研究发现朗格汉斯细胞可以处理释放到滤泡中的免疫原性C.acnes蛋白,然后通过 Toll 样受体2(toll-like receptors 2,TLR2)将这些抗原呈递给局部淋巴结的 CD4+T 细胞[6]。C.acnes抑制Th1细胞分化,刺激 CD4+T 细胞分化成 Th17 细胞,分泌大量的 IL-17[7]。IL-17 可以作用于角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞等。这些细胞分泌 IL-6/1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等促炎因子,所有上述细胞因子在 IL-23 的协同下进一步激活 CD4+T 细胞,使其向Th17 细胞的方向分化[8]。

肥大细胞在皮肤和粘膜中特别丰富,它们可以产生大量的细胞因子且对环境中的变化较为敏感[9]。活化的Th17细胞通过细胞间接触使得肥大细胞激活 IL-17 的转录[10]。Eliasse等[11]研究了15例痤疮患者,发现肥大细胞作为先锋,在痤疮的免疫反应中最先出现,数量在痤疮粉刺阶段就可以达到峰值,由此可以确定痤疮早期的IL-17是由肥大细胞生产的。

中性粒细胞、γδT 细胞、CD8+T 细胞和 NK 细胞也可产生IL-17。研究表明在炎症晚期,IL-15 可以诱导中性粒细胞产生大量的 IL-17,而在早期先天免疫反应中,γδT 细胞可在 IL-23 的诱导下快速产生IL-17。CD8+T细胞产生 IL-17 的过程则是由 TGF-β 和 IL-6 调节[12]。

2 IL-17 与痤疮的相关性

2.1 IL-17 在痤疮患者表皮中的表达

Farag 等[13]发现寻常痤疮患者在表皮细胞、真皮乳头部淋巴细胞和病灶周围淋巴细胞中IL-17A的表达均显著增加,IL-17与TNF-α、IL-1一起可诱导多种基质金属蛋白酶的产生,因此这些蛋白酶在痤疮患者表皮中也有所升高。对痤疮患者皮损的研究中发现,Th17细胞产物(IL-17A、IL-22、IL-26)均有较高表达,不仅如此,IL-17 诱导的促炎细胞和趋化因子,如 CSF2 和 CCL20 的水平在痤疮病变中也有明显升高,这些证据都提示在痤疮病变过程中激活了 Th17/IL-17通路[7]。

2.2 IL-17与痤疮严重程度的相关性

痤疮严重程度与 IL-17 的表达呈正相关。Abd-Elmaged等[14]发现痤疮患者的 IL-17 水平显著高于正常人,且皮损匀浆中 IL-17水平随着痤疮严重程度的增加而增加;实验证实痤疮患者皮损中抗 IL-17 抗体阳性,且其水平同样与痤疮的严重程度呈正相关。因此,抑制IL-17 的表达可能会阻止痤疮进一步发展,从而改善痤疮患者的预后。

2.3 IL-17或成为痤疮的生物标志物

研究表明C.acnes能刺激干扰素-c(interferon-c,IFN-c)的产生,并刺激炎症细胞分泌更多的 IL-17[7]。研究显示,接受者操作特征曲线分析中,敏感性和特异性最好的患者的血清 IL-17 截断值≥9.51 pg/mL和≥12.59 pg/mL 在早期预测和检测严重类型痤疮方面具有显著意义[15]。因此,当血清IL-17水平高于截断值时,或可用于痤疮的早期诊断。

2.4 IL-17在瘢痕形成中的作用

较多研究表明IL-17具有促纤维化作用,IL-17增加了皮肤成纤维细胞中的促纤维化细胞因子,如TGF-β和结缔组织生长因子[16-17]。瘢痕疙瘩中IL-17/IL-22诱导的产物S100A7和hBD2明显增加,证明了IL-17在瘢痕疙瘩中发挥作用[18]。IL-17可诱导表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)介导的Act1-TRAF4-ERK5级联反应可在伤口愈合和肿瘤发生过程中的皮肤干细胞中检测出来[19],IL-17也可通过MCP依赖性机制诱导巨噬细胞浸润加重纤维化[20]。

3 IL-17与痤疮相关炎症通路

3.1 NF-κB通路

NF-κB是一种转录因子,最初被认为是B细胞分化和功能的调节剂,但后来发现各种细胞中普遍存在NF-κB通路[21]。NF-κB 通路可以调节促炎分子产生,是慢性炎症反应的重要因素[22]。研究发现金缕梅可以通过对 NF-κB 驱动的转录的调节来改变角质形成细胞中IL-6和IL-8等相关炎症因子的释放,表明NF-κB通路在痤疮的局部炎症反应中起到重要作用[23]。C.acnes的增殖可以通过激活 NF-κB 通路导致表皮细胞促炎细胞因子释放,如IL-1β、IL-18,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等[23]。而NF-κB的激活由两种不同的途径调节,其中经典的NF-κB途径由IκB激酶β(iκb kinase β,IKKβ)调节,一些炎症因子如IL-17可以激活IKKβ来启动NF-κB通路。NF-κB通路成员已被证明可以促进Th17细胞分化,有研究表明,NF-κB活化异常的小鼠体内Th17细胞数量明显增加,Th7细胞数量增多的同时,IL-17的产出也随之增多,使得痤疮的炎症反应进一步加重[24]。

3.2 MAPK通路

C.acnes 结合角质形成细胞、皮脂腺细胞和树突细胞上的 TLR 受体,激活转录因子和磷酸激酶如 MAPK 的信号级联反应,通过诱导角质形成细胞产生IL-8,从而加重痤疮中的炎症反应[25]。IL-17也可以在细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、p38 和 JUN-氨基末端激酶(c-Jun n-terminal kinase,JNK)等位点激活 MAPK 通路[26]。在 IL-17A 刺激下,肿瘤坏死因子受体相关因子4(TNF receptor associated factor,TRAF4)将 EGFR 连接到 IL-17 受体复合物上,然后通过与 Act1 的相互作用,通过非受体酪氨酸激酶(sarcomagene,Src)募集进行 EGFR 反式激活,从而激活 ERK5。在 IL-17 刺激下,IKK 介导 p105 磷酸化,释放 TPL2 激酶激活p38和JNK,缺乏p38-MAPK抑制剂双特异性磷酸酶1(dual specificity phosphatases1,Dusp1)的小鼠表现出更强的 IL-17 的依赖性[27]。

3.3 JAK/STAT通络

JAK/STAT通路是由配体-受体复合物、JAK 和 STAT 组成。JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成,有 4 个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[28]。JAK/STAT信号通路在许多炎症反应的调节中都起着至关重要的作用,对JAK/TAT通路的抑制可以治疗多种炎症性皮肤病。有研究发现,炎症性痤疮病变中JAK1和JAK3显著上调,表明JAK通路参与了痤疮的发病机制。JAK/STAT通路参与IL-23/Th17信号传导,JAK1-STAT3信号可通过上调RORγt来调节Th17细胞分化和IL-17细胞因子的产生。JAK1/JAK3抑制剂已被证明可抑制IL-23/Th17通路,并在炎症性皮肤疾病的治疗中得到证实[29]。同时IL-17也是 JAK/STAT通路重要的激活剂,JAK1被炎症性细胞因子激活后,可以促进机体造血功能、信号传导,转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,p-STAT)作为转录因子也可以上调促炎细胞因子基因活性[30]。

4 IL-17对痤疮治疗的意义

既往痤疮治疗方法主要针对与痤疮有关的4个主要因素,即雄激素水平升高、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、C.acnes定植。目前痤疮靶向治疗以局部使用类维生素A为主[31],它可以纠正毛囊漏斗部细胞角化过度[32]。近年研究进展使痤疮的治疗有了新的方向,IL-17/23和 TNF-α等一些特定靶点与痤疮的治愈有着密切关系。目前有阿达木单抗用于治疗痤疮病例。有报道1例对常规治疗有耐药的26岁男性患者,每隔1周接受40 mg阿达木单抗治疗,临床改善显著[33]。IL-1α/β拮抗剂也已在化脓性汗腺炎的治疗中使用[34]。IL-17 是招募和吸引中性粒细胞浸润的关键细胞因子,可以诱导靶向角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞促炎介质的产生[35]。一些药物如二羟基维生素D3、类维生素A、维生素A等,可以抑制Th17细胞介导的炎症反应,可能在治疗痤疮方面有作用[36]。靶向抑制IL-17的药物也可为治疗严重痤疮和相关疾病提供新的途径。靶向IL-1β、IL-17、IL-23和TNF-α的生物制剂可以为治疗痤疮提供新的方法[35]。IL-17不仅在痤疮的炎症反应时期起到致炎作用,更能在痤疮瘢痕时期起到促纤维化的作用。将IL-17拮抗剂应用于痤疮的治疗,有望可以从两个不同的时期去治疗痤疮。

5 结语

痤疮是临床最常见的炎症性皮肤疾病之一,但目前发病机制尚不完全明确。痤疮患者表皮的IL-17水平明显升高,证实痤疮病变过程中可能激活了IL-17/Th17通路,且IL-17的表达与痤疮的严重程度呈正相关, IL-17水平的变化有助于痤疮的早期诊断。IL-17 在痤疮的不同时期有着不同的细胞来源,使得IL-17在痤疮发病中一直处于相对较高水平。 IL-17参与到不同的炎症通路中,如 NF-κB通路、MAPK通路及JAK/STAT通路,从而影响痤疮病变中的炎症程度。针对IL-17的生物制剂或许可以为治疗严重痤疮及相关疾病提供新的途径。与此同时,生物制剂的应用有望极大程度地解决目前痤疮丙酸杆菌耐药性这种全球性问题。