线状IgA大疱性皮病的研究进展

吴媚, 李德良, 司徒欣欣, 李国丽, 尹光文

1.江门市新会区人民医院,广东 江门 529100;2.郑州大学第一附属医院,河南 郑州 450052

线状IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis,LABD)是一种罕见的自身免疫性皮肤病,皮损表现具有多形性,特征性表现为周边带水疱的环状或半环状皮损,类似“珍珠串”状。组织病理表现不特异,免疫病理表现为基底膜带IgA线状沉积[1]。该病发病年龄范围广泛,按其发病年龄可分为成人型LABD和儿童型LABD,但研究显示LABD以中年和老年人为主,在儿童中发病的情况相对较少[2-3],发生于新生儿的LABD更加罕见[4]。男女发病比例大致相等。不同地区、人种间LABD的发病率和临床表现存在差异,在欧洲、北美和亚洲等地区均有报道[5-8]。其确切发病机制尚不清楚。由于本病临床较少见,鉴别诊断较多,至今尚无明确的诊疗指南。因此,本文对LABD的病因、发病机制、诊断和治疗策略等方面进行综述,为临床诊疗提供参考依据。

1 病因

1.1 遗传因素

LABD在一些家族中呈现聚集现象,提示其具有遗传倾向[9]特定的HLA等位基因与LABD的发病风险增加相关[10],其中HLA-B8和HLA-DR3等基因型与LABD的关联最为显著[9]。家族研究有助于揭示LABD的遗传模式和相关基因。随着基因组学技术的不断发展,有望对更大的样本进行基因组分析,以寻找与线状IgA大疱性皮病相关的基因变异。

1.2 触发因素

药物可能触发LABD的发病,例如非甾体抗炎药、抗生素(如万古霉素、阿莫西林、青霉素等)、利福平等药物与LABD的发病存在关联[11-14]。在药物诱导的LABD中,细胞毒性CD8+淋巴细胞被认为在初始自身抗原识别的激发中发挥作用。与LABD相关的药物可以引发针对LABD抗原(如LAD285和BP180)的IgA抗体产生。这些药物可能通过与目标抗原表位的交叉反应、改变抗原表位的构象或者通过将先前隔离的抗原暴露于免疫系统等方式引起自身免疫反应[14]。

以万古霉素诱导的LABD患者为例,研究发现患者的血清与万古霉素共孵育后,可以导致IgA与基底膜带发生反应。其中,COL7被鉴定为这些IgA抗体的主要靶抗原[15]。这些研究结果表明,药物诱导的LABD发病机制可能涉及细胞毒性CD8+淋巴细胞的参与和针对特定抗原的IgA抗体的产生。

有研究报告了LABD与炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)[16]和恶性肿瘤[15](如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等)之间的相关性。但目前这些研究结果尚存在局限性,需要进一步的研究来确定LABD与其他疾病的因果关系。

环境因素如紫外线暴露、化学物质和某些食物也可能诱发或加重LABD的病情[17]。未来的研究可以更深入地探讨遗传因素与药物暴露、感染等环境因素之间的关系,以及他们如何共同影响疾病的发展。

2 发病机制

LABD的发病机制涉及自身抗体产生、免疫复合物形成、IgA沉积等免疫学异常的相关机制,以及遗传因素与环境因素的关联。LABD的特征之一是存在多种IgA自身抗体[18]。这些自身抗体直接针对不同的抗原,包括BP180(XVⅡ胶原)的胞外结构域,如120 kD(LAD-1)和97 kD(LABD-97)。免疫学异常和自身抗体的产生在LABD的发病机制中起着重要作用。IgA抗体与皮肤基底膜带的抗原结合形成免疫复合物,导致炎症反应和水疱的形成。这些免疫复合物在皮肤中沉积,引起自身免疫反应。然而,LABD中IgA免疫复合物的形成和沉积的具体机制尚不完全清楚。

LABD水疱的产生涉及以下多种炎症通路的激活:①补体替代通路的激活[19]:LABD患者的皮肤病变中可观察到补体成分的沉积,暗示着补体替代通路的激活,该通路的激活可以导致炎症反应和水疱的形成。②CD4+淋巴细胞[20]、HLA-DR和CD30+的活化:这些免疫细胞和分子在LABD的发病中发挥重要作用。CD4+淋巴细胞的活化可能通过诱导炎症细胞浸润和促进炎症反应的发生。HLA-DR[21]和CD30+的活化与免疫细胞的激活和炎症反应相关。③角质形成细胞合成的细胞因子如IL-8和GM-CSF可能在LABD的发病中起到重要作用[19]。这些细胞因子参与炎症细胞的趋化和激活,促进炎症反应和水疱的形成。④中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化[20]:LABD病变区域中可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润,这些炎症细胞的趋化可能与炎症反应和水疱形成相关。在LABD中,IgA抗体固定在上述细胞中,通过Fc受体介导炎症反应的激活,而不是直接与抗原结合。这种激活导致蛋白水解酶(如胶原酶和弹性酶)在皮肤表皮中原位释放,进而引起水疱的形成。

3 临床表现

LABD的特征性表现为患者皮肤呈现水肿性红斑、丘疹,呈环形、多环形,边界围绕水疱,像“珍珠链”,水疱疱壁紧张、尼氏症阴性、大小不等[1]。有时由于剧烈瘙痒,水疱被抓破结痂,皮损可以呈对称或不对称分布。除了水疱之外,还可能出现其他特征,如红斑、丘疹、丘疱疹等多形皮疹。患者常有轻到中度瘙痒。

成人和儿童LABD患者在临床特征和分布上也存在差异[22]。儿童患者的皮损主要集中在头面部(尤其是口周区域)、下腹部和会阴部,水疱通常呈现串珠状排列;成人LABD患者的皮损主要分布于四肢伸侧、躯干、臀部。

4 组织病理表现

LABD的组织病理特征不典型[1],表现为表皮下水疱,包含较多嗜酸性粒细胞,提示类天疱疮。部分水疱以中性粒细胞浸润为主,真皮乳头层有微脓肿,提示疱疹样皮炎。LABD的组织病理特征不典型,因此在确诊时需要结合临床表现、直接免疫荧光等相关检查。

5 免疫学检查特点

对LABD患者进行直接免疫荧光检查是一种常用的诊断方法。通过在患者皮损处取材进行直接免疫荧光,可以观察到IgA沿基底膜带呈线状分布,也可以检测到补体C3的沉积[23]。活检时应选择水疱附近的皮肤区域进行取样。用间接免疫荧光法检测LABD患者循环中的IgA自身抗体,儿童中IgA阳性率略高于80%,而成人约为40%[22]。对成人线状IgA大疱性皮病的免疫电子显微镜研究结果目前存在争议。据大型病例系列报道,LABD免疫电子显微镜检查显示8%[24]和17%[25]的患者中检测到IgA抗体与真皮结合。仅有7%的患者显示IgA自身抗体与分裂表皮和真皮的两侧结合[24]。抗体与基底膜带亚层的IgA沉积区发生免疫反应,这些抗体可以引起培养的皮肤裂解,导致中性粒细胞与基底膜带结合并引发炎症反应。

6 诊断及鉴别诊断

LABD的临床表现多样,容易被临床医生漏诊和误诊。直接免疫荧光见IgA线状沉积于基底膜带为LABD的诊断及鉴别诊断提供重要依据。LABD的鉴别诊断包括多种大疱性疾病[26]。其中,儿童LABD患者主要与疱疹样皮炎相鉴别,成人LABD患者主要与大疱性类天疱疮相鉴别。其他常见鉴别诊断有妊娠期类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、遗传性大疱性表皮松解症、大疱性红斑狼疮、IgA天疱疮、多形性红斑等。①疱疹样皮炎[27]:LABD和疱疹样皮炎在皮损的多样性方面相似,都可以表现为丘疹、水疱、大疱和红斑,但LABD尼氏征通常阴性。疱疹样皮炎的组织病理特征为表皮的海绵状变性和嗜酸性粒细胞浸润,免疫荧光检查显示真皮乳头层有IgA和C3呈颗粒样沉积,可与LABD鉴别。②大疱性类天疱疮[28]:LABD和大疱性类天疱疮皮损表现相似,均表现为红斑上的水疱,疱液清亮,疱壁紧张,尼氏征阴性。但大疱性类天疱疮通常不涉及黏膜,而LABD常伴有黏膜损害;且大疱性类天疱疮的病理及免疫荧光检查显示表皮下有水疱形成,基底膜带可见IgG呈线状沉积。大疱性类天疱疮对氨苯砜的反应通常不理想,而LABD对该药物有效。③IgA天疱疮[29]:常见于中老年人,女性多见。皮损好发于褶皱部位,为红斑或正常皮肤上出现的水疱、脓疱、血疱,伴瘙痒。组织病理表现为表皮中下部有单房性脓疱,疱液内含大量中性或嗜酸性粒细胞,并有棘层松解细胞,棘层细胞海绵形成。免疫荧光表现为上皮细胞间有IgA呈网状沉积。④获得性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa acquisita,EBA)[30]:皮损好发于身体易受外伤及受压部位,可见水疱、大疱,部分为血疱,EBA免疫荧光检查见IgG线状沉积于基底膜带。LABD患者的皮损好发于头面部、四肢、会阴部及臀部,特征性水疱的尼氏征为阴性。⑤多形红斑[31]:为急性炎症性皮肤病,有自限性,以虹膜状红斑为典型皮损,而LABD的特征性皮损为“串珠状”红斑、水疱,行组织病理检查也可鉴别二者。

7 治疗

当怀疑某种药物导致LABD时,应停止使用可疑致敏药物。局部外用糖皮质激素可以减轻炎症反应和抑制免疫系统的活性。对于轻症的LABD患者,局部外用糖皮质激素可以作为唯一药物或辅助系统性治疗。

氨苯砜作为LABD的一线治疗药物,其作用机制为抑制炎症反应和免疫反应。氨苯砜可以抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活性,减少炎症细胞的浸润,还可以抑制嗜酸性粒细胞释放的炎性介质[32]。其副作用主要包括溶血性贫血、肝脏损害、过敏反应等[33]。当选择氨苯砜治疗时,患者应筛查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。因为患者容易发生非自身免疫性溶血性贫血,氨苯砜会加重这种状况,导致不良后果。在使用氨苯砜治疗LABD时,临床医生需要评估患者的适应症和禁忌症,并定期监测患者的血常规、肝功能等。

系统应用糖皮质激素也是治疗LABD的常用方法之一。糖皮质激素可以抑制系统炎症反应,并且可以调节免疫过程和抑制自身免疫反应[34]。在使用糖皮质激素治疗LABD时,医生需要密切监测患者的病情变化和副作用的发生。

利妥昔单抗和奥马珠单抗可以用于治疗对传统药物治疗效果不佳的LABD患者。利妥昔单抗是一种单克隆抗体,通过针对B淋巴细胞上的CD20抗原,抑制B淋巴细胞的活性和增殖,从而降低炎症反应和自身免疫反应。利妥昔单抗通常通过静脉注射给药,剂量和治疗方案根据患者的具体情况而定,常见的方案是每次1 000 mg,共2次,间隔时间为2周,可以有效控制顽固LABD的皮疹,并且长期随访表明该药物疗效良好[35]。奥马珠单抗是一种抗IgE抗体,通过阻断IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上受体的相互作用,抑制他们的激活,从而减少炎症介质的释放和嗜酸性粒细胞的活性[36]。研究表明,奥马珠单抗治疗对于LABD患者的皮疹缓解和预防复发具有良好的效果[37]。

目前,还需要进一步的临床研究评估不同治疗方法的疗效和安全性,对于生物制剂和免疫调节药物的研究可能会带来更有效的治疗选择,同时减少治疗的副作用。

8 预后

LABD是一种自限性疾病,部分患者在经过一段时间后病情会逐渐减轻,并可自行缓解,或在接受药物治疗后,水疱消退,红斑减轻,无新发皮损。药物诱导的LABD患者的预后也较好[38]。本病是一种慢性疾病,儿童LABD患者平均病程为14个月,对持续到成年期并表现出与成人患者相似的临床特征的病例需要进行密切监测[39]。未经治疗或延迟诊断的患者可能会面临严重后果,例如眼部疤痕可能导致失明[40]。

9 结语与展望

LABD是一种慢性自身免疫性疱病,临床罕见,病因复杂。其临床表现多样,免疫荧光检查见IgA线状沉积于基底膜带对LABD的诊断及鉴别诊断具有重要意义。目前该病多归因于药物、感染等因素,其发病机制涉及异常免疫球蛋白IgA的沉积和异常免疫反应的发生。目前治疗LABD的主要方法之一是系统性糖皮质激素,氨苯砜也作为LABD 患者的一线治疗药物,但长期使用可能导致许多副作用,需要寻找更安全的、可维持长期缓解的治疗方法。未来需要更多针对LABD发病机制、个体化治疗、新型药物及免疫疗法等的深入研究,以期减少治疗中的副作用和复发率,改善患者生活质量。临床医师应提高对LABD的认识,及时诊治,改善预后。