基于决策树模型分析非预期卵巢低预后影响因素

杜 超, 侯开波, 关小川, 王博伦, 孙凯旋, 于月新

北部战区总医院 生殖医学科,辽宁 沈阳 110016

自1978年第1个体外受精婴儿出生以来,辅助生殖技术给数百万患有不孕症的夫妇带来了希望[1]。但在控制性超促排卵过程中,仍有部分女性会发生卵巢低反应,目前,卵巢低反应的发病率约为9%～24%[2],这大大增加了周期取消的风险,还可能对妊娠结局产生不良影响。2011年,欧洲人类生殖与胚胎学协会提出了博洛尼亚标准来统一临床卵巢低反应[3],但其存在指标界限较宽、过于注重卵子数量而忽视卵子质量等局限性。基于此,2016年,Alviggi等尝试建立新的分类,提出了波塞冬标准[4],并引入了卵巢低预后概念。值得注意的是,在波塞冬标准下的Ⅰ型患者虽然具备良好的卵巢储备,但却会发生卵巢低反应,且其缺乏较为有效的预测手段。近年来,机器学习算法在疾病诊断和预后预测方面得到了广泛应用[5-7]。本研究旨在通过分析不孕患者的临床资料,利用决策树算法建立预测模型,为今后非预期卵巢低预后的预测和临床治疗提供参考。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析北部战区总医院自2017年1月至2021年12月收治的行体外受精-胚胎移植助孕的1 112例患者的临床资料。纳入标准:女方年龄<35岁,具有良好的卵巢储备(窦卵泡数≥5个,抗缪勒管激素≥1.2 ng/ml);无染色体异常;采用长效长方案进行超促排卵治疗;临床资料无缺失且未中途退出周期。排除标准:合并严重的甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、糖尿病等内分泌疾病;采用其他用药方案治疗;胚胎植入前遗传学检测周期。参照波塞冬标准[4]将患者分为低预后组和正常反应组。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 促排卵方案 患者均采用早卵泡期长效长方案:于月经周期第2～5天给予患者长效促性腺激素释放激素激动剂3.75 mg肌肉注射进行垂体降调节,用药约30 d后行激素检测和超声检查,当达到降调标准后,给予促性腺激素开始促排卵,在用药过程中根据卵泡生长情况、血清激素水平调整促性腺激素用量,达到扳机标准后给予人绒毛膜促性腺激素。

1.3 临床资料 收集患者的临床资料,包括年龄、体质量指数、不孕年限、基础窦卵泡数、基础卵泡刺激素、基础黄体生成素、抗缪勒管激素、基础雌二醇、促性腺激素起始量、促性腺激素总天数及促性腺激素总量等。

1.4 统计学方法

1.4.2 决策树模型的建立及效果评价 决策树是呈树形结构的分类和回归方法,由决策节点、分支和叶子组成,最上面的节点为根节点,每个分支是一个新的决策节点或者是树的叶子,代表一个测试输出,每个叶子节点代表一种可能的分类结果。本研究采用SPSS 26.0统计学软件的决策树CHAID算法。该算法以χ2检验计算属性优先级,最大树深度设置为3层,父节点最小样本量设置为100,子节点最小样本量设置为50,拆分节点或合并类别显著性检验水平均为0.05。为了降低偶然性并提升模型的泛化能力,本研究采用10倍交叉验证进行决策树计算效果的验证。该方法将数据集分为10份,轮流使用其中9份作为训练集,剩余1份作为验证集,最终取平均值作为算法准确度的估计。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析决策树模型的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 1 112例患者中,正常反应组766例,低预后组346例。低预后组患者的黄体生成素、抗缪勒管激素、窦卵泡数、促性腺激素起始量均低于正常反应组,年龄、体质量指数、不孕年限、卵泡刺激素均高于正常反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 决策树模型的建立 将患者信息纳入决策树模型,最终建立的决策树共分为3层,包含10个终末节点,筛选出的影响因素主要包括抗缪勒管激素、窦卵泡数、促性腺激素总量、促性腺激素起始量、体质量指数。其中,抗缪勒管激素是决策树的根节点,与发生非预期低预后的关联性最强,应在临床决策时最优先考虑。次一级影响因素为窦卵泡数、促性腺激素起始量、促性腺激素总量。当患者抗缪勒管激素>3.1 ng/ml时,促性腺激素起始量≤150 U的患者低预后的发生率高于促性腺激素起始量>150 U的患者;当患者抗缪勒管激素≤2.2 ng/ml时,促性腺激素总量≤2 450 U的患者发生低预后的风险增加。体质量指数对卵巢预后的影响最弱,但是对于抗缪勒管激素>3.1 ng/ml且促性腺激素起始量≤150 U的患者,当其体质量指数>24.2 kg/m2时,卵巢低预后的发生率升高(P<0.05)。见图1。在ROC曲线中,决策树模型准确率为81.65%,特异性为90.87%,敏感度为73.15%,ROC曲线下面积为0.804(95%可信区间0.747～0.853),说明该模型具有较高的准确性。见图2。

图1 卵巢低预后决策树预测模型

图2 决策树模型的ROC曲线

3 讨论

卵巢低预后的发生会严重影响体外受精助孕的结局,既往研究表明,高龄、子宫内膜异位症[8]、卵巢储备功能低下[9]、促排卵方案[10]、卵巢肿瘤手术及化疗[11]等均会影响患者的卵巢反应性。但仍有部分低龄且卵巢储备良好的患者会发生非预期的卵巢低预后,此类患者应该引起临床医师的警惕,早期筛选非预期卵巢低预后的高危人群有助于尽早干预及改善预后。

本研究结果显示:低预后组年龄、体质量指数、不孕年限均高于正常反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。与既往研究[12-13]结果一致。本研究结果还显示:低预后组患者的黄体生成素低于正常反应组,卵泡刺激素高于正常反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。有研究表明,黄体生成素活性在卵母细胞的发育过程中发挥着重要的生物学作用,卵泡发育过程中,过低的黄体生成素会导致雌激素合成分泌障碍,进而影响卵泡的发育及成熟,因此,卵泡刺激素/黄体生成素可作为预测卵巢低反应的指标,当该比值升高时,患者卵巢反应下降,体外受精周期取消率更高[14-15]。本研究中,低预后组患者的抗缪勒管激素、窦卵泡数、促性腺激素起始量均低于正常反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。抗缪勒管激素是转化生长因子TGFb家族中的一种二聚糖蛋白,在人类和动物中,其主要由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞产生[16]。有研究表明,血清抗缪勒管激素水平与初始卵泡和生长卵泡的数量密切相关,是反映女性卵巢储备功能的有效指标[17]。还有研究表明,血清抗缪勒管激素水平能够准确预测患者排卵诱导后的卵巢反应性,在预测效果上优于传统的卵泡刺激素、黄体生成素及卵巢体积等[18]。窦卵泡数也是直观且传统的卵巢反应性预测指标。正常反应组的促性腺激素起始量高于低预后组,提示初期适量增加促性腺激素用量可能对预防卵巢低预后有一定帮助。

本研究的决策树模型发现:抗缪勒管激素是决策树的根节点,与发生非预期低预后的关联性最强;当患者抗缪勒管激素>3.1 ng/ml时,促性腺激素起始量≤150 U的患者低预后的发生率高于促性腺激素起始量>150 U的患者;当患者抗缪勒管激素≤2.2 ng/ml时,促性腺激素总量≤2 450 U的患者发生低预后的风险增加;次一级影响因素为窦卵泡数、促性腺激素起始量、促性腺激素总量。这个界定值与既往研究[19-20]相似。对于抗缪勒管激素较高的患者,适当增加促性腺激素起始量有助于降低卵巢低预后风险;而对于抗缪勒管激素较低的患者,则应适当增加促性腺激素总量来预防卵巢低预后的发生。有研究表明,患者体质量指数对于助孕结局有着重要影响[21]。从决策树可以看出,对于抗缪勒管激素>3.1 ng/ml且促性腺激素起始量≤150 U的患者,当其体质量指数>24.2 kg/m2时,卵巢低预后的发生率升高(P<0.05)。对于该类人群,建议减重以助于预防卵巢低预后的发生。

综上所述,决策树模型能够有效对患者进行分类,判断不同因素对患者的影响程度,具有较高的准确性,对临床决策具有一定的参考价值。