大学生干眼风险列线图预测模型的构建及验证

高月兰 毛介文 万珊珊 樊湘力 张瑞 杨燕宁

作者单位：武汉大学人民医院眼科中心，武汉 430061

干眼作为日益受关注的公共卫生问题，是影响视觉和生活质量最常见的眼表疾病，研究表明干眼与其他严重的慢性疾病相比，工作能力受损的风险相当或更大，造成沉重的经济负担[1-3]。干眼的全球患病率为5%～50%，但目前大众对干眼的认识水平不高，多达50%受影响者未得到足够治疗，近年无症状干眼的发病率增高，无症状但存在体征的干眼患者可能发展为严重干眼[4-6]。干眼防治存在早期“机会窗”，早期诊断及干预是干眼研究的重要热点[7-8]。

目前大多数干眼的研究集中于老年人群，随着视频终端的普及，大学生逐渐成为干眼及屈光不正的重要发病人群，由于课业、就业及经济等原因，大学生无症状干眼的就诊率低，了解和管理大学生干眼发生和发展的危险因素对于改善其临床结局有重要意义[6,9]。目前针对年轻人的干眼患病率和危险因素的人群研究仍很少，缺乏关于近视分级与干眼程度相关关系的研究，关于干眼预测模型的报道尚且匮乏，且定量评价干眼的患病风险、为临床医师及患者提供更直观的评价方法的报道甚少[10-11]。

本研究探究大学生近视与干眼相关关系，并构建列线图预测模型以直观且定量地分析大学生干眼的风险，并输出为在线交互式动态列线图，供临床医师及患者评估使用，以期为大学生干眼的早期识别和预防提供有效的评估和指导。

1 对象与方法

1.1 对象

2023年2月随机收集于武汉大学就读的大学生作为研究对象。纳入标准：①年龄18～28岁，性别不限；②除屈光不正和干眼外，无角膜、结膜、视网膜等其他眼部疾病。排除标准：①问卷信息不全；②活动性眼前节炎症，如感染性角膜炎、结膜炎、结缔组织疾病、眼外伤史、系统性血管炎和青光眼。本研究遵循赫尔辛基宣言，并已获得武汉大学人民医院临床科研伦理委员会的认可和批准（伦审号：WDRY2023-K009），所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 问卷调查

采用线下问卷调查的方式向受检者发放问卷，调查问卷由研究人员自行编制，内容包括：①基本信息：性别、年龄、体质量指数（Body mass index，BMI）、身份、婚姻状态；②生活方式：饮酒、吸烟、运动时长、视频终端使用时长（Video display terminal，VDT)、睡眠时长、抑郁、口服避孕药；③病史：过敏性结膜炎、屈光不正、配戴角膜接触镜（Contact lens，CL）史、其他眼部病史、全身疾病史、干眼家族史；④干眼症状：采用眼表疾病指数问卷（Ocular surface disease index，OSDI），包含12个问题，每个问题按程度和频率评分（0～4分），总得分为0～100。OSDI评分=25×总得分/答题总数目。

1.3 眼科检查

1.3.1 非接触式泪膜破裂时间 使用眼表综合分析仪（Keratograph 5M，德国Oculus公司）对焦后，嘱受检者连续瞬目2次后不瞬目，直至投射到角膜上的圆环破裂，记录持续的时间即为非接触式泪膜破裂时间（Noninvasive breakup time，NIBUT）。

1.3.2 泪河高度 使用眼表综合分析仪（Keratograph 5M，德国Oculus公司）对焦后拍照，测量下睑缘泪河高度（Tear meniscus height，TMH）。

1.3.3 角膜荧光素钠染色 使用荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司），润湿后点染受检者中外1/3处结膜囊并嘱瞬目，在裂隙灯显微镜下用钴蓝光观察，若角膜上皮缺损则角膜有黄绿色着染。

1.4 干眼诊断标准

根据2020 年中国干眼专家共识[12]对干眼进行诊断，标准如下：有眼干、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一，OSDI≥13分且NIBUT＜10 s，可诊断干眼；有干眼相关症状，OSDI≥13分，NIBUT为10～12 s，则须采用角膜荧光素钠染色（Fluorescein，FL）检查角结膜，染色阳性（≥5个点）可诊断干眼。

1.5 统计学方法

横断面研究。采用SPSS 26.0软件和R-4.2.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用非参数秩和检验（MannWhitneyU检验）。计数资料采用百分构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率检验。采用Pearson相关系数分析相关关系，Logistic回归分析筛选危险因素，列线图构建预测模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大学生干眼的患病率

本研究共纳入受检者365例，年龄（22.8±2.9）岁，男174 例，女191 例。根据干眼诊断标准分为非干眼组和干眼组，大学生干眼患病率为40.0%（146/365)。

2.2 干眼组与非干眼组临床资料比较

非干眼组与干眼组吸烟（P=0.028）、VDT（P＜0.001）、睡眠时长（P=0.002）、过敏性结膜炎（P=0.006）、屈光不正（P=0.002）、配戴CL（P=0.042）组间差异有统计学意义；2组间性别（P=0.066）、年龄（P=0.294）、身份（P=0.224）、婚姻（P=0.772）、BMI（P=0.941）、饮酒（P=0.231）、运动（P=0.434）、抑郁（P=0.075）、口服避孕药（P=0.681）、干眼家族史（P=0.501）等差异均无统计学意义。

2.3 大学生干眼的危险因素分析

以是否发生干眼为因变量（未发生干眼=0，发生干眼=1），以小值为参照，对365例受检者资料进行单因素Logistic分析筛选有统计学意义的7 项指标为自变量，再进行多因素Logistic分析，见表1。结果显示吸烟、VDT、睡眠时长、抑郁、过敏性结膜炎、屈光不正、配戴CL是大学生干眼的独立危险因素（P＜0.05），性别、年龄、身份、婚姻、BMI、饮酒、运动、口服避孕药、干眼家族史不是大学生干眼的主要影响因素（P＞0.05）。

表1.大学生干眼危险因素的Logistic回归分析Table 1.Logistic regression models of DED risk factors among college students

2.4 大学生近视分级与干眼相关指标的比较

通过对大学生危险因素的Logistic分析发现，近视程度为干眼的相关因素，进一步比较非正视、轻度近视及中高度近视的干眼指数是否存在组间差异（表2）。其中非近视组[（-0.40±0.37）D]56例，轻度近视组[（-1.74±0.64）D]145例，中高度近视组[（-5.64±1.98）D]164 例。结果显示，3 组间年龄（P=0.946）及性别（P=0.531）差异无统计学意义，具有可比性，OSDI评分、NIBUT、TMH差异有统计学意义（P＜0.05）。中高度近视睑板腺丢失率更高、睑板腺阻塞程度更重、角膜荧光素钠染色更可能为阳性，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。Pearson相关系数分析大学生近视分级与干眼程度的相关关系，结果显示屈光度数与OSDI（r=-0.73，P＜0.001）及NIBUT（r=-0.64，P＜0.001）呈高度相关，与TMH中度相关（r=-0.47，P＜0.001），与睑板腺丢失（r=-0.24，P＜0.001）及堵塞程度（r=-0.20，P＜0.001）相关性较低。

表2.大学生不同近视程度中干眼相关指标的比较Table 2.Comparison of dry eye among college students with different degrees of myopia

2.5 构建大学生干眼的列线图预测模型

基于Logistic分析结果筛选出7 个变量（吸烟、VDT、睡眠时长、抑郁、过敏性结膜炎、屈光不正、配戴CL）。构建大学生干眼发病风险的列线图预测模型（图1A），计算不同因素得分总和，总分越高，干眼发病风险越大。如某患者对应的模型变量情况为：无抑郁、不配戴角膜接触镜、睡眠时长≥7 h/d、屈光不正度数-0.5～-3.0 D、有过敏性结膜炎病史、VDT＜7 h/d、不吸烟，通过干眼发生风险的列线图分析评分，该患者总分为56.2分，干眼风险线上能直观找到该患者发生干眼的概率为11.3%。为供临床医师及大学生筛查是否患干眼，本研究进一步建立在线交互式动态列线图（图1B），进入网站后根据自身情况选择对应变量的答案后，网站可自动评估计算干眼的概率（网址：https://whdxophgyl.shinyapps.io/DynNomapp/）。

图1.大学生干眼风险列线图预测模型的构建及验证Figure 1.Construction and verification of dry eye risk nomogram model for college students

2.6 大学生干眼的列线图预测模型的内部验证

Bootstrap法进行验证。校准曲线中实际观察曲线和预测曲线基本吻合（图1C）；C指数为0.794，95%置信区间（Confidence interval，CI）：0.746～0.841；Hosmer-Lemeshow检验χ2值为12.034 （P=0.150＞0.05）；受试者工作特征曲线下面积（图1D）为0.794（95%CI：0.745～0.842，P＜0.001），敏感性78.1%，特异性74.9%；列线图决策曲线分析显示（图1E）净收益最高约为0.35。

3 讨论

目前大学生逐渐成为干眼的重要发病人群，本研究结果显示大学生干眼患病率较高，吸烟、VDT、睡眠时长、抑郁、过敏性结膜炎、屈光不正、配戴CL是干眼的相关因素，基于此构建的大学生干眼列线图预测模型可为大学生干眼的早期筛查和预防提供评估和指导。

目前干眼研究的年龄层多集中于50 岁以上，关于年轻人尤其大学生干眼的研究相对较少，在亚热带和暖温带国家（如加纳、墨西哥、日本和中国）的高中生和大学生中进行少量研究，报告的干眼症（Dry eye disease，DED）患病率具有异质性，范围为10%～70.4%，且关于大学生干眼的危险因素结果不一[10-13]。干眼发病日趋年轻化，症状性DED在大学生中普遍存在，大学生是DED的高危人群之一[14-16]。本研究结果显示大学生干眼的患病率为40.0%（146/365)，与Abdulmannan等[17]的结果（33.4%）相近。

干眼的危险因素包括人口统计学特征、全身性疾病、环境条件、生活方式和眼部手术等，大量研究表明干眼是一种生活方式病，生活方式干预和风险因素改变是预防和管理干眼的一种更为便捷有效的方法[1,4,18]。本研究收集365 例大学生资料，通过单因素及多因素Logistic分析确定纳入大学生干眼列线图预测模型的危险因素，包括：吸烟、VDT、睡眠时长、抑郁、过敏性结膜炎、屈光不正、配戴CL。吸烟已被认为是生活方式相关干眼的重要原因，暴露于香烟烟雾可引起炎症与NF-kB激活[19-20]。本研究结果发现吸烟是大学生干眼的重要危险因素。目前许多研究表明普通人群中干眼与抑郁症之间存在显著关联，干眼与患者的心理状态之间存在关联，与年龄相关的泪液分泌减少与抑郁症有关[21]。本研究发现抑郁为大学生干眼的危险因素。本研究结果显示VDT使用时长影响大学生干眼的发生，过去10 年的研究报告显示VDT使用者的干眼体征和症状明显高于非使用者，长期使用VDT是蒸发过强型干眼的危险因素，目前VDT使用者中干眼的全球患病率估计为26%～70%[22-23]。睡眠障碍在干眼患者中很常见，睡眠时长较短的人，干眼患病率更高[23]。本研究结果显示睡眠时长＜6 h可引起大学生干眼。一项横断面研究提出，睡眠时长缩短可能是水液缺乏型干眼的独立危险因素，代谢紊乱可能是睡眠剥夺导致干眼的原因，但有研究表明连续10 d的睡眠剥夺引起的眼表变化在休息14 d后基本逆转[23-24]。眼部过敏的患病率为10%～30%，目前眼部过敏与BUT减少之间存在关联，在过敏性角膜结膜炎中更为明显，过敏性结膜炎患者中干眼的患病率为31%～36%，眼部过敏会影响干眼恶性循环的不同关键环节，包括炎症损伤及泪膜稳定性等[25-26]。本研究结果显示过敏性结膜炎与大学生干眼相关。本研究结果显示配戴CL为大学生干眼的重要危险因素，CL的配戴被广泛认为是干眼的主要危险因素之一，配戴CL导致脂质层变薄、不规则，泪液扩散和润湿性不足，泪液蒸发和渗透压增加，基底泪液周转率降低，泪液体积减少[27]。目前关于近视与干眼相关关系的研究报道较少，本研究结果表明近视是大学生干眼的危险因素之一，且屈光度数与泪膜破裂时间呈高度相关，与泪河高度中度相关，与睑板腺丢失及堵塞程度相关性较低。Fahmy等[28]研究发现正视眼、近视眼和远视眼的干眼患病率分别为24.6%、36.5%和17.4%，NIBUT与远视呈负相关，与近视呈正相关，成功地证明了屈光不正和干燥水平之间的相关性。Wang等[29]发现近视门诊儿童干眼发生率较高，屈光不正可能会影响NIBUT（P＜0.05），其中轻度近视和中度近视组NIBUT分别为9.18和7.46，这可能是由于泪膜形态的改变以及由屈光不正引起的视觉疲劳，导致泪膜分布不均匀，而本研究首次证实近视分级与干眼程度可能存在正相关关系，可能与隐形眼镜和眼镜的使用有关，因为有研究显示眼镜和隐形眼镜配戴者干眼患病率分别是正视眼的2倍和12倍，另外随着眼球的延长，角膜前表面曲率的变化可能增加干燥的可能性[28]。Ilhan等[30]研究结果也同样支持第2种假说，他们发现其与健康个体相比，病理性近视患者的TBUT评分较低而OSDI评分较高，推测由眼球轴向伸长引起的眼球体积增加可能导致高度近视患者眼球突出，造成角膜暴露进而可引起干眼症状。

目前关于干眼预测模型建立的研究甚少，且关于干眼与列线图的相关文献报道极少，并且均未能输出为在线交互式动态列线图以提高其利用率及实用性[31-32]。有学者通过收集重症监护病房的资料，建立公立医院重症监护病房收治的成年患者中干眼发展的风险预测模型，模型主要集中于环境、药物、操作等因素且缺乏内外部数据的验证和支持[31]。Youn等[32]建立了1个干眼发病率预测模型，该预测模型与发病率拟合良好，但其主要利用韩国的空气污染物、气象因素、人口率和临床数据，并未探讨日常生活方式对干眼的影响，且同样缺乏内外部验证。目前尚无关于大学生干眼的风险预测模型，本研究为第一个构建大学生干眼风险预测模型并采用列线图将结果可视化的研究，主要基于Logistic回归分析筛选出的7 个变量建立大学生干眼风险预测模型，并通过列线图将模型可视化和量化，建立在线交互式动态列线图预测模型以供评估是否有干眼，有助于大学生干眼的早期诊断及干预。本研究以365例受检者资料构建大学生干眼风险列线图预测模型，校准曲线反映预测模型的预测准确度，吻合度越高说明预测精确度越好，研究模型观测值拟合良好（Hosmer-lemeshow检验示P=0.150＞0.05），C指数=0.794，受试者工作特征曲线下面积为0.794，敏感性78.1%，特异性74.9%，该模型具有中等预测能力。列线图决策曲线分析显示使用此列线图预测大学生干眼发病风险是有益的，有一定的临床应用价值。综上结果说明列线图模型的校准度、区分度良好。

本研究存在一定的局限性。首先本研究对象为一所大学的学生，有待纳入其他大学的相关数据进一步验证模型可靠性。其次本研究主要基于大学生干眼数据建模，未来将继续研究其他群体干眼的预测模型。

综上所述，吸烟、VDT、睡眠时长、抑郁、过敏性结膜炎、屈光不正、配戴CL为大学生发生干眼的相关因素，其中屈光不正分级与干眼程度具有显著的相关关系，基于此建立的列线图模型校准度和区分度较好，可为大学生干眼的早期筛查和干预提供参考，这一模式也可为眼科其他疾病的早期诊疗提供一定的参考价值。未来对更多人群建立干眼预测模型将有助于提高人群干眼的早期诊断和治疗，以提高群体生活质量。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明高月兰：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析并解释数据，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。毛介文：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据。万珊珊、杨燕宁：指导实验设计，技术支持，对文章的知识性内容作批评性审阅。樊湘力：酝酿和设计实验，分析并解释数据。张瑞：实施研究，采集数据，分析并解释数据。