神经瞳孔指数在神经重症病人中应用的研究进展

周 琴，陈爱琴

浙江大学医学院附属第二医院，浙江 310009

瞳孔检查是神经病学评估的关键组成部分[1]，瞳孔不等大、大小异常和对光反射异常是高颅内压症状，被认为是动眼神经或视神经的机械压迫、灌注不足或缺氧的表现，并且与不良的神经功能预后相关[2]。常规的瞳孔评估基于视觉定性评价，受检查者经验、视觉敏锐度及测量环境因素影响较大[3]，仅限于评估瞳孔是否等大及有无瞳孔对光反应，检查者间一致性较低，并且存在主观判断及不精确的描述[4]，测量中位数误差为0.5 mm，是红外瞳孔测量仪的2 倍多[5]。神经瞳孔指数（neurological pupil index，NPI）[6-8]是基于正常瞳孔仪值模型，通过整合得出的换算值[9],具有检查者之间的差异较小，不易受环境因素的影响，并且能够检测手动方法观察不到的细微变化的特点[10]，可为后续多模态监测提供客观依据[4]。基于神经瞳孔指数的巨大优势，现就神经瞳孔指数在神经重症应用的研究进展予以综述，以为今后的研究提供参考。

1 瞳孔病理生理学

瞳孔正常直径为2～5 mm，其直径的变化受瞳孔括约肌和开大肌控制,分别受副交感神经、交感神经支配[11]。交感神经和副交感神经相互协调、制约,控制着瞳孔的变化，调控瞳孔括约肌和瞳孔开大肌。瞳孔对光反射是一种反射性的不随意运动,可以相对准确、客观地评价神经系统状况，做出神经系统疾病的定位诊断。病人颅脑自动调节功能受损，脑干血流会根据血压变化而变化，损伤后不同部位瞳孔反应也会不同[3]。伤后即双侧瞳孔不等、变化无常多考虑原发脑干伤。单侧散大、光反射消失的瞳孔多见于小脑幕疝压迫第三对脑神经所致。如瞳孔不等且伴有光反射减弱或消失以及神志不清往往为中脑功能损害的表现。

2 神经瞳孔指数

神经瞳孔指数是基于正常瞳孔仪值模型的换算值，采用自动红外瞳孔仪对瞳孔的收缩速度、最大瞳孔直径、最小瞳孔直径、瞳孔大小的变化、收缩速度、最大收缩速度、收缩潜伏期、扩张速度、百分比变化等进行精确测量[12]。神经瞳孔指数不是瞳孔对光的线性反应，因为瞳孔的大小会被注意力、适应能力和环境光的适度变化所混淆。脑损伤会改变影响瞳孔对光反射激活潜伏期、瞳孔大小、收缩和扩张速度以及恢复时间[13]。研究指出，在评估格拉斯哥昏迷评分法（GCS）评分＜8 分和CT 扫描轻度异常但无颅内压增高、弥漫性脑水肿或肿块效应的病人时，神经瞳孔指数可以作为一个附加参数来考虑[14]，有助于检测颅内中线移位和监测颅内压渗透疗法对瞳孔功能的影响[15]。

神经瞳孔指数为0.0～5.0，精度为0.1[6]，分为瞳孔光反应正常(3.0～5.0)、瞳孔光反应异常(＜3.0)和无反应(0.0)3 个等级[16-17]。神经瞳孔指数是评价瞳孔反应的客观指标[18]，目前主要应用于神经预后评估的研究中[19]。同时，神经瞳孔指数值异常也被证明对预测急性脑部疾病后昏迷病人和心搏骤停病人的不良预后具有高特异性[9]，但需要排除其他干扰因素，如年龄增长、全身麻醉、阿片类药物、暗光刺激、糖尿病性神经病变、白内障等[20]。

3 神经瞳孔指数在神经重症病人中的应用

瞳孔检查是神经系统评估的重要组成部分，脑损伤的改变会影响瞳孔对光反射潜伏期、瞳孔大小、收缩和扩张的速度以及恢复时间，反映病人病情变化情况、治疗效果且与不良预后有关[21]。在一项样本为420 例的研究中，1 个或2 个瞳孔无反应的病人6 个月死亡率为53%，2 个瞳孔均有反应的病人死亡率为29%[22]。入院时GCS 评分为3 分且瞳孔固定或扩张的病人生存率较低，而入院时GCS 评分为4 分且存在瞳孔反应的病人生存率为33%。入院时神经瞳孔指数正常的病人3 个月的神经系统预后优于其他病人[23-24]。神经瞳孔指数＜3.0 的急性变化提示医护人员应在神经瞳孔指数变化后30 min 内完成急诊成像[25]。神经瞳孔指数还可用于脑损伤昏迷病人的分诊，对于GCS 评分≤8 分的昏迷病人，当他们的脑成像没有显示出突出、中线移位或颅内压升高的直接征象时，瞳孔测量读数可能提供额外的数据，有助于管理[14]。对无肿块效应或颅内压增高征象的病人，神经瞳孔指数≥3.0 可能是令人放心的。轻度颅脑损伤病人的收缩速度和扩张速度降低[26]。低神经瞳孔指数可能预示着严重的脑损伤，需要紧急外科手术。虽然大多数遭受脑震荡的受试者将在相对较短的时间内变得无症状，但与健康对照组比较，脑震荡病人的最大和最小瞳孔直径更大，这种表现可能会持续一生，可作为临床诊断、治疗和决策的生物标志物[13]。对创伤性脑损伤(TBIs)病人进行准确、快速的瞳孔检查有助于早期发现颅内压升高和即将发生的神经系统恶化[3]。研究显示，使用渗透疗法治疗的脑损伤病人在2 h 内观察到神经瞳孔指数的恢复，特别是在干预前神经瞳孔指数低于3.0 的情况下[27]，是治疗后瞳孔功能恢复的指标[28]。

3.1 神经瞳孔指数监测颅脑损伤病人颅内压

颅内压升高可能会改变脑干功能，导致瞳孔大小、对称性和瞳孔光反应异常[15]。颅内压升高导致的神经瞳孔指数下降可能与直接脑干压迫和肿块效应导致的永久性脑畸变有关或者与脑脊液压力增加导致的视神经可逆压迫有关(在渗透治疗后恢复正常)。这2 种情况有不同的预后意义，持续异常的神经瞳孔指数似乎与非常差的预后相关[29]。首先，脑脊液压力增加会降低视神经灌注，引起相关的神经瞳孔指数降低，但不一定意味着严重或广泛的脑干损伤、功能障碍或脑水肿[30]。在这种情况下，神经瞳孔指数恢复(如降颅压治疗后)可能与更有利预后相关，研究表明，神经瞳孔指数在渗透治疗后2 h 内显著改善[31]。其次，神经瞳孔指数下降可能是由于直接脑干压迫，因此这种情况是永久性的(无神经瞳孔指数恢复),并与病情更复杂且伴随更差的预后[15]。73%的小脑幕前疝病人在疝发生前的某个时间点有异常的神经瞳孔指数(＜3.0)，在疝出事件发生前7.4 h 发生改变，具有预测性。在病人出现临床症状之前，这一早期迹象可能为重症护理团队提供几个小时的预警时间[32]。临床工作者及时发现并加以重视，提前部署治疗方案，可改善病人预后情况[33]。神经瞳孔指数可用于调节降颅压药物的剂量和时间，异常趋势的神经瞳孔指数可能提醒医生开始高渗治疗或考虑去骨瓣减压术[31]。未来的研究可以探讨神经瞳孔指数在检测早期血肿扩张和恶化的中线移位中的作用[34]。

3.2 神经瞳孔指数评估非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)

在没有脑电图的情况下，癫痫发作后失去意识或原因不明昏迷中没有明显脑结构病变的病人，NCSE的诊断可能比较困难。在这些病例中，降低的神经瞳孔指数可能促进早期抗癫痫治疗，即使没有脑电图确认，这可能有助于良好的结果。与非NCSE 病人相比，NCSE 病人的神经瞳孔指数明显降低，左右神经瞳孔指数差异明显。国外研究认为，在精神状态改变的病人中检测到降低的神经瞳孔指数可提示应尽早进行脑电图检查，即使没有脑电图结果也可立即治疗[35]。此外，在神经危重症护理环境中，瞳孔测量法可作为NCSE 病人无创神经监测的补充，可能有助于解释常见的唤醒脑电图异常，如广泛性周期性癫痫放电和治疗性昏迷后复发性NCSE 的早期发现。未来的研究可探索瞳孔测量法在评估病因不明的昏迷病人中的价值，以及其在治疗性昏迷后苏醒阶段监测NCSE 病人的潜在作用[36]。

3.3 神经瞳孔指数预测和评估动眼神经损伤和恢复

任何神经或血管的操作都可能导致术后视力障碍。许多显微外科系列报道的视功能改善率为40%～90%，但也有研究报道高达30%的病人视力恶化。但由于麻醉药物的影响，视力依从性下降病人的术中视力评估是困难的。在推测为可逆的血管缺血导致术后视力丧失的病例中，神经瞳孔指数可作为视力损害和随后恢复的标志。跟踪神经瞳孔指数的趋势可评估动眼神经的损伤和恢复。结核脑膜瘤的切除具有挑战性，视觉结果是决定肿瘤切除的安全性和有效性的关键。研究表明，神经瞳孔指数超过2.5～3.0 的阈值可能预示着接受鞍旁肿瘤切除术病人的视力改善。神经瞳孔指数可成为视神经功能的标记物[37]。术后出血是经鼻垂体手术常见的并发症，血肿常压迫视交叉神经导致视力障碍，术后神经瞳孔指数的改善可能表明视交叉神经得到了充分的减压，对于确定术后出血和确定是否需要手术清除血肿至关重要[38]。因此，神经瞳孔指数是评估动眼神经损伤和恢复的一种经济、有效的工具，未来可用于视力依从性下降病人的术中视力评估。

3.4 神经瞳孔指数评估颅内血流动力学

脑血流动力学取决于多种机制的相互作用。自主神经系统通过交感神经和副交感神经系统控制小、中型血管直径。脑自动调节依赖于小动脉对透壁压力的反应部分受自主神经调节基础血管舒缩张力和脑血管对血流动力学挑战的反应影响。在缺血性和出血性脑卒中病人中，中线移位与神经瞳孔指数、瞳孔收缩速度和不对称性有显著相关性，而与瞳孔大小无显著相关性[39]。随着神经瞳孔指数下降到＜3.0，其变化与迟发性脑缺血的出现密切相关。71.4%的病人神经瞳孔指数发生变化在临床恶化前8 h 或更长时间[40]。神经瞳孔指数突然下降到2.8 以下一般与神经系统恶化相关，与病变部位无关。此外，与之前的评估相比，神经瞳孔指数下降30%与大脑半球脑卒中病人的神经系统恶化有关[41]。脑灌注不足以被认为是导致危重脓毒症病人脑功能障碍的原因之一。55%的脓毒症病人脑灌注压低，38%的病人颅内压高，73%的脑灌注压小于60 mmHg，47%的颅内压高于15 mmHg。特别是低脑灌注压和高颅内压导致灌注损害程度较大的病人，其神经瞳孔指数最低。神经瞳孔指数可能在评估脓毒症病人的脑血流动力学中发挥作用[42]，未来仍需更多大规模、前瞻性研究验证其临床价值。

3.5 神经瞳孔指数评估病人外科治疗后镇痛效果

疼痛不是易于测量的概念，而是一种主观感觉，对病人疼痛体验的测量必须病人的密切配合，如果没有病人的密切配合，一切的测量都会失真，使疼痛评估变得十分困难 。神经瞳孔指数与收缩压、心率等研究测量方法相比，对术后疼痛、镇痛的测量准确性更高[43]。瞳孔反应性和大小的变化有利于管理决策和诊断检查。在监测进展性颅内损伤病人中，熟悉镇痛给药后瞳孔变化对准确解读瞳孔是至关重要的。大多数静脉输注镇痛药包括异丙酚、芬太尼和咪达唑仑与瞳孔变小有关[44]。对乙酰氨基酚和劳拉西泮与较高的平均神经瞳孔指数相关，而氯巴嗪与较低的平均神经瞳孔指数相关[44]。阿片类药物诱导的氧饱和度(≤85%)与明显的高碳酸血症和交感神经激活相关，在最大缺氧和高碳酸时，瞳孔表现缩小，但仍具有可量化的强光反射[45]。瑞芬太尼可使PUAL 消退，药效最大时较基线下降（94±6）%。其他瞳孔测量值较基线下降50%～65%[46]。未来可探讨不同镇痛药对神经瞳孔指数的影响。

瞳孔痛苦指数（pupillary pain index，PPI）是一种阿片类药物诱导的中枢神经系统痛感传递抑制的测量方法，可以为阿片类药物治疗提供指导，更精确地为每例病人量身定制。PPI 是通过稳定增加的电流强度传递到前臂量化的。100 Hz 的电刺激从10 mA 开始，每秒增加1 次，直到瞳孔扩张超过基础瞳孔大小的13%。根据扩张瞳孔所需的电流，PPI 值为1～9[47]。研究发现，尽管不同类型脑损伤病人在光刺激下的收缩率和收缩速度比其他病人低，但与非脑损伤病人相比，瞳孔扩张与疼痛相似，这表明PPI 评估在这种情况下也可以有效，PPI 值≤4 与已被证明阻断临床痛觉刺激的痛觉反应相关[48]。此外，瞳孔疼痛指数的测量可能对脑损伤人群有特殊的意义，因为他们对有害刺激的生理反应会增加颅内压，PPI 可防止过度刺激导致运动或应激反应[49]。

4 建立有效的瞳孔测量程序

目前，红外瞳孔仪已在30 多个国家展开使用，在美国有610 多所医院采用其进行神经瞳孔指数评估。在进行瞳孔测量时，需要将瞳孔仪与配套的眼罩置于病人眼部，与病人视觉轴成直角的位置，尽量减少设备的倾斜。在整个测量过程中须维持瞳孔仪稳定，瞳孔仪会对瞳孔数据进行分析，最终显示结果。瞳孔仪操作简便，适宜临床护士开展使用。在一项为期5 年的研究中，78%的护士认为使用红外瞳孔仪进行神经系统检查更容易，可以节省时间。63%的人认为瞳孔测量比铅笔灯更有用[50]。在使用瞳孔仪测量时，还应考虑其他因素，如外用药物毛洛卡品或阿托品、虹膜-晶状体粘连、葡萄膜炎以及霍纳综合征（Horner 综合征）等症状可能会改变瞳孔测量数据的临床意义[51]。

5 小结与展望

神经瞳孔指数作为一个整合指标，受多重因素影响，如去骨瓣减压术后病人神经瞳孔指数监测严重颅脑损伤病人颅内高压相关性会降低[52]。糖尿病病人由于瞳孔对光反射受损，尽管平均颅内压较低，但糖尿病病人的平均神经瞳孔指数明显较低，因此应谨慎解读[4]。神经瞳孔指数的差异不仅受病理因素的影响，还受正常生理的影响[53]。当按年龄、性别或由GCS 评分定义的疾病严重程度分层时，神经学瞳孔指数、潜伏期和收缩速度的瞳孔值存在显著差异[54]。此外，神经瞳孔指数的测量也存在一些限制条件。数字红外瞳孔仪设备价格昂贵，除了购买手持设备的成本，每例病人都需要一次性部件，会产生持续的操作成本。同时，由于瞳孔测量检查中病人必须保持静止，难以评估不配合的病人。提供者必须接受结果获取和解释方面的培训[5]。

定量瞳孔测量是一种可靠和安全的方法，可以提供关于瞳孔反应模式详细和准确的信息,特别是在有肿块效应、颅内压高于20 mmHg 和收缩速度降低的病人中。神经瞳孔指数可以检测到早期瞳孔变化，这种变化可以在进一步临床衰退开始之前出现，可以帮助临床医生在对神经危重症病人进行成像或干预过程中有最大的益处。同时，神经瞳孔指数最好与其他预后变量联合使用，应用具有多个预测因子的多模式评估，未来可对神经危重症病人多模式评估方式进行深入探讨。