益气养阴法治疗抗精神病药物抗胆碱能不良反应临床观察*

陈之杨 李 红 于 杰 高 阳 袁 放 荆艺桂

在精神科疾病治疗中,抗精神病药物常作为治疗方案的主体,而抗胆碱能不良作用作为新型抗精神病药物常见不良作用之一,近年来逐渐引起了临床医学工作者的重视。其作用机制主要为抗精神病药物在针对5-羟色胺(5-HT)2A受体和多巴胺(D2)受体发挥拮抗作用的同时,对胆碱能神经受体(M型系列)也起到了不同程度的阻断作用,造成了抗胆碱能不良反应的发生。

在临床当中,笔者将该群体主要外显症状分为3类主症状群:①干燥类症状群:以口干、眼干、皮肤干燥、大便秘结为主要表现;②乏力类症状群:以纳差、倦怠、气短、尿潴留(常伴尿失禁)为主要表现;③机能紊乱类症状群:以心悸、视物模糊、五心烦热、恶心、眩晕等类神经系统异常为主要表现。

笔者使用中医的辨证视角观察具备抗胆碱能不良反应的患者群体,发现该群体多呈气阴两虚证,其四诊情况也基本吻合。结合中医理论,笔者选取益气养阴法为主要理法方针进行治疗研究,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年—2020年于沈阳市安宁医院长期住院的患者31例。采用随机数字表法分为治疗组和对照组,其中治疗组17例,男6例,女11例;平均年龄(51.18±2.73)岁;平均病程(21.59±2.40)年。对照组14例,男5例,女9例;平均年龄(50.71±3.11)岁;平均病程(22.50±2.56)年。2组患者年龄、病程、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具备对照研究的价值。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准需符合《中国精神分裂症防治指南(第二版)》[1]中抗胆碱能不良反应的诊断症状群表现:口干、视物模糊、尿潴留、便秘等,并以自制抗胆碱能证型量表[2]阳性评分>10分为限。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]拟定气阴两虚证诊断标准:主症:体倦乏力,大便异常,口燥咽干,脉细弱或细数;次症:食少纳呆,恶心,腹胀,五心烦热,舌淡胖或舌红少津。并结合自制中医气阴两虚证型量表[2]予以明确诊断。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:其抗精神病药物用药史至少3个月,总病程超过1年,且病情处于慢性期;目前存在抗胆碱能不良反应表现,且自愿参与研究。排除标准:精神病情偶有不稳定者;存在急性感染者;合并有恶性肿瘤、血液疾病、免疫系统疾病者;其他不适宜参与研究的情况。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法治疗组:口服自拟中药散剂,由沈阳市安宁医院药剂科制备。气虚证为主者,方药:炙黄芪1.5 g,麸炒白术1.5 g,木香1.5 g,薏苡仁1.5 g,人参1 g,木通1 g,北沙参1 g,砂仁0.5 g,生甘草0.5 g。阴虚证为主者,方药:生地黄1.5 g,茯神1.5 g,党参1.5 g,玄参1 g,麦冬1 g,乌梅1 g,补骨脂1 g,石斛1 g,黄芩0.5 g。气阴两虚证者,方药:党参1.5 g,葛根1.5 g,生地黄1.5 g,茯神1 g,麦冬1 g,补骨脂1 g,乌梅1 g,石菖蒲1 g,炙甘草0.5 g。均为1剂,日2次口服,疗程为1个月。对照组:通过日常护理,调控饮食,适度饮水运动来改善症状,不予额外药物干预。

1.4.2 检测方法AChE一项由沈阳市安宁医院检验室完成检验工作。唾液流量测量步骤:①使用精密天平,在检验前测取4个干棉球的质量;②另取干棉球擦拭患者口腔内的唾液,以彻底干燥为度,将称过的棉球分别置于上颌臼齿的颊侧和上下两侧(唾液腺导管开口处),让患者闭口,开始计时;③计时1 min后取出,称取质量,相减计算患者的静态唾液流率流量。

1.4.3 观察指标①PANSS量表评分: PANSS(阳性与阴性症状量表)是评定患者精神症状严重程度的常用标准化评定量表。在为期1个月的住院治疗期内,患者的精神症状方面病情大部分保持稳定,少数有一定程度的好转。②TESS量表评分:TESS(不良反应量表)是目前药物不良反应的常用评价量表。住院治疗1个月后,患者和主治医生对大部分不良作用的评价均有不同程度的改善。③抗胆碱能症状疗效、中医证型量化疗效。④乙酰胆碱酯酶:因人体血液当中的胆碱酯酶(CHE)分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和拟(假)胆碱酯酶(P-CHE)2大类,采取常规的胆碱酯酶检测手段在类似研究中得不到AChE真实的数据结果[4],因此专门购买了单一酶的Elisa检验盒进行检测。所用试剂:人乙酰胆碱酯酶(AChE)Elisa数据盒,为美国GTX公司产品。⑤唾液流量。⑥各中医细化证型处方疗效:临床当中,最容易引起医护人员关注的抗胆碱能不良反应首推口干、便秘等影响机体分泌功能的情况(近似于中医的阴液缺乏),但经过辨证之后,分为气虚证、阴虚证、气阴两虚证。

1.4.4 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中的ITP判定标准,以疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%计算改善百分比,临床痊愈:临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%;显效:临床症状、体征明显改善,证候积分<95%且≥70%;有效:临床症状、体征均有好转,证候积分<70%且≥30%;无效:临床症状、体征无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 PANSS量表评分与治疗前比较,治疗后2组患者精神症状对比,差异均无统计学意义(P>0.05),这说明该类型方剂对患者精神症状方面的正向/负向影响不明显。见表1。

表1 2组患者PANSS量表得分比较 (分,

2.2 TESS量表评分与治疗前比较,治疗后2组患者TESS量表得分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,治疗组TESS量表评分较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者TESS量表得分比较 (分,

2.3 抗胆碱能症状疗效治疗1个月后,2组患者抗胆碱能症状疗效比较,治疗组总有效率高于对照组,差异有显著统计学意义(P<0.01),说明治疗组的抗胆碱能症状改善情况明显优于对照组。见表3。对治疗组抗胆碱能评分进行茎叶图分析,可以看出治疗2周后与治疗1个月后的疗效大体接近,抗胆碱能评分治疗1周后为(10.20±0.69)分,治疗2周后为(9.09±0.69)分,治疗1个月后(8.82±0.79)分。值得注意的是,治疗1月后底部的最后一个值可能是异常值。考虑因为该例患者的症状改善出现了反弹。见图1。

图1 治疗组抗胆碱能评分茎叶图

表3 2组患者抗胆碱能症状疗效比较 (例,%)

2.4 中医证型量化疗效治疗后,2组患者中医证型量化疗效得分比较,治疗组总有效率高于对照组,差异有显著统计学意义(P<0.01),说明治疗组的中医证型量化改善情况明显优于对照组。见表4。对治疗组中医证型量化评分进行茎叶图分析, 可以看出疗效总体上相对稳定,中医证型量化评分治疗1周后为(11.12±0.52)分,治疗2周后为(9.94±0.54)分,治疗1个月后为(8.94±0.62)分。可以认为中医证型量化评分整体与西医的抗胆碱能阳性量表疗效评分接近。见图2。

图2 治疗组中医证型量化评分茎叶图

表4 2组患者抗精神病药物抗胆碱能不良反应气阴两虚证型量表疗效比较 (例,%)

2.5 乙酰胆碱酯酶与治疗前比较,治疗后2组患者乙酰胆碱酯酶均降低,但P>0.05,差异无统计学意义。且治疗组AChE指标降低较对照组更为明显,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者血清乙酰胆碱酯酶比较

2.6 唾液流量治疗前,2组患者唾液流量差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,治疗组唾液流量较治疗前略有提升,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者唾液流量比较

2.7 各中医细化证型处方疗效单纯的阴虚证患者数量较少,有阴虚表现的大多兼见气虚证,而单一的气虚证患者数量则比较多。除因例数过少难以统计阴虚组外,其余2组前后中医证型量化治疗评分比较均有统计学意义(P<0.05),比较3种证型有效率也大体接近,可认为中药方剂在各证型治疗上有着近似的表现(P>0.05)。见表7。

表7 各中医细化证型处方疗效比较 (例,%)

3 讨论

3.1 中医机制及组方依据证型诊断属于循证医学范畴。医生通过患者的异常表现判断其机体运行是哪一方面出了问题,从而确定患者的证型,再通过证型确定选方用药。这一方法实用且有效,但是也衍生了其他问题:某个证型诊断的模糊性,与相近证型的混淆可能性,多个兼证的治疗取舍等。

对于单一气虚表现明显的患者,笔者采用了补中益气汤的加减方,在原方补气之余,加强了中焦运化(木香、砂仁)之力,并且加入了清心、健脾的佐药,特别是加入了北沙参对阴液作尝试性少量的补充。对于单一阴虚表现的患者,笔者采用了生脉饮作为底方,加以调养肝经、补益胃阴肾阴等药物,特别使用补骨脂反佐加强肾纳气的作用。对于气阴两虚证患者,笔者处方是将上述2张方剂合方后,去掉过于燥烈和过于滋腻的药味,略加调整而成。

3.2 临床疗效反馈结论

3.2.1 疗效总体结论就统计结论而言,中西医不同量表的统计有效率结果是趋近的,可认为它们有着一定的同质性,即中、西医维度上可以通过相似的研究来进行疗效的效果衡量,中医各证型相互比较也体现了疗效的近似性。而平时常用的不良反应量表TESS针对抗胆碱能类的条目涵盖并不算全面,经过本次研究粗略验证了这2个设计量表可以作为临床工作者们一个有益的补充。此外,它们还有进一步修订空间,如加入口黏、眼干、恶心、腹胀、甲状腺功能、体位性低血压等可能有价值的参考条目。

总体有效率虽有不尽如人意之处,考虑的可能原因有:分化证型的归类治疗,可能在个体化治疗方面存在一些偏差;患者症状表现成因复杂,不排除部分不明显兼证的可能,也不排除部分药物存在不同机制的不良作用相互作用之后,用传统中医理论尚无法完美归类的可能;个人的用药处方水平影响。

研究结果表明,治疗2周后与治疗1个月后的疗效大体接近,可以认为采取中药散剂治疗,在治疗2周后即可达到理论疗效。停药1个月后的随访反馈,服药有效者症状反弹也并不明显,可证明中药散剂的疗效能够在停药后维持一段时间不至复发。

从临床直观感受来看,治疗有效的患者四诊当中的自述症状、舌象等往往改善速度较快而且效果明显,但脉象的变化却非常迟缓。部分疗效明显的患者,即使在口干、便秘甚至尿潴留症状都已消失的情况下,脉象上亦只有小幅度的改善。而大部分患者症状程度好转者较多,彻底消失者较少,患者满意率比临床评分核定之后的有效率更高,常见“感觉舒服了”“有力气了”“效果不错”之类的表述,但无法量化为数据性的疗效评价。

3.2.2 乙酰胆碱酯酶和唾液流量结果的特殊说明根据理论来讲,在抗胆碱能不良反应得到改善之后,血清内的乙酰胆碱酯酶值应当会有一定的升高。但试验数据结果与之前的假设并不同,差异无统计学意义,虽治疗组乙酰胆碱酯酶值指标数值降低较对照组更为明显,但差异无统计学意义。笔者又单独提取了抗胆碱能量表当中治疗效果为显效的2例患者,1例由治疗前的1747 U/L下降到了1433 U/L,1例由治疗前的952 U/L下降到了701 U/L,且在停药后1个月的回访当中此2例患者对疗效都非常满意,没有反弹的迹象。证明抗胆碱能症状明显改善的患者经测定同样有不同程度的血清乙酰胆碱酯酶降低。

但值得一提的是,笔者使用了自己的血样单独加入其中一起测定(受试剂盒价格因素限制没有引入正常对照组),得到的血清乙酰胆碱酯酶值为484 U/L,远低于2组患者的均值。不过因为没有足够的正常对照组数据支撑,因此谨供参考,是否患有精神疾病或服用抗精神病药物会有一个较高的血清乙酰胆碱酯酶基线升高?有其他研究报道称,表现为虚证的患者酶活性更低[5],也许可以从侧面支撑这一理论。考虑未来可以扩大样本量进行研究。

在唾液流量方面,治疗组唾液流量平均量较治疗前略有提升,但考虑到:初始并不是所有患者都有明显的口干症状,且伴有唾液分泌减少;总体仅有约58.8%的患者有明确疗效;改善程度经平均后较弱。综上,以致总体结果差异没有统计学意义。

3.2.3 不同患者群体在研究中的疗效总体来讲,年龄较轻、症状(如便秘、口干等)表现较单一的患者疗效更好,而年龄较大(>50岁)的患者整体症状多、程度重、合并基础疾病也较多,好转程度不如前者理想。如研究中收入了数例合并糖尿病的患者,在治疗后即使部分症状得到了有效缓解,但主体证型表现及不良反应量表的评分仍没有明显好转的迹象。

性别差异在疗效数据统计上区别不明显,但在实际研究过程中,男性患者治疗依从性较差,取得一定疗效后常有“适可而止”的想法,而女性患者依从性更好一些,常见“增加服药疗程”“调整更好的方剂”之类的要求。

3.3 感悟及不足

3.3.1 使用散剂治疗的心得目前散剂在临床应用中使用并不算广泛,它有一些比较明显的缺点:服用困难,直接自药材饮片制备而来的散剂口感很差;需要单独保存管理,会给药剂和护理同事们增加额外的工作;部分只适宜煎煮和煎煮后会有减毒等特殊改变的药物无法应用。但同时它也有很多优点,比如制作简便、便于吸收、剂量便于加减等[6],而笔者选用这种剂型的另一个重要理由是价格非常低廉,服散剂1个月的价格约等于服汤剂2 d的价格,批量制备后保存期也较长,利于住院患者的长期服用。本次研究收纳患者入组之前,先让患者品尝过对应的药物样品,确定患者对散剂口感的耐受性,一定程度上减少了患者中途退出的可能(也跟中药以补益药物为主所以口感较好有关),谨供其他研究者参考。当然,灌制胶囊也是可行的,但1粒普通胶囊的容量在0.3～0.5 g,而每日2次治疗的单次服药量约为5 g,折合10粒胶囊以上,便没有使用这种服用方法。

3.3.2 精神病情和基础疾病对治疗的影响本次研究过程中,有2位患者中途退出(未列入最终数据统计),1位有胃炎病史,服药数日后自觉胃部有不适感,退出研究;1位为服药期间被害妄想加重,认为药物可能不安全,退出研究。因此,需要进一步准确评估入组患者的其他基础疾病史和精神病情的稳定程度,是否能够支持配合研究完成。在前期对有意向参与治疗的患者调查中,部分交流有一定困难,或阳性/阴性精神症状未完全消失的患者也很遗憾未能列入研究(其实这部分患者往往因药量较大所以抗胆碱能不良作用表现更为明显)。这些状况是未能充分预料的,对今后研究的准备工作进一步提高了要求。

3.3.3 个人感想郑重感谢各位协助完成此项临床研究的医院同事们和配合治疗和调查的患者们。

对于一项涉及通力合作的临床研究来讲,很多困难不仅仅是来自医学层面,也包括经济(经费的和患者的)、人际、技术,甚至于道德伦理。作为一名医学工作者,笔者能力还是有很多不足之处,且因试验例数较少,结论没有得到充分验证,希望所报道的研究过程和结果可以为中西医学同仁们提供一定的参考价值,即是笔者之幸了。