早期乳腺癌患者保乳术后免除放疗的研究进展

刘茗 刘帅 张楠

1山东大学医学融合与实践中心，济南 250012；2山东第一医科大学附属济南市中心医院乳腺疾病诊疗中心，济南 250013

对于早期浸润性乳腺癌患者，保乳手术后的放疗能明显减少局部复发率，将患者10 年的绝对风险降低15.7%，15年的病死率降低3.8%［1］。现代放疗技术的发展也使患者生活质量得到改善，减少了传统放疗带来的放射性皮炎、迟发性皮肤毒性、心脏和肺部并发症等不良反应。放疗与全身化疗类似，需要根据患者情况进行个体化评估，避免过度治疗。2005 年的早期乳腺癌试验者协作组荟萃分析：将23 500 名乳腺癌患者分为放疗与免除放疗，根据5 年局部复发率是否超过10%进行对比分析，结果表明在5 年局部复发率风险差异小于10%的乳腺癌患者中，是否进行放疗对乳腺癌病死率没有临床意义［2］。据上述研究结果推测，保乳手术后局部复发率低风险的乳腺癌女性患者亚群或许可以安全地免除放疗。本文将综述乳腺癌患者的放疗降级过程、保乳手术后免除放疗的特定人群判定、总结相关临床试验以及未来临床实践可行性。

早期乳腺癌放疗降级过程

1.常规照射

根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范推荐全乳房照射的常规剂量为45.0～50.0 Gy/25 次，瘤床加量照射或不照射（10.0 Gy/4～5 次）［3］，并在放疗开始前行X 线模拟复位验证，首次放疗时行锥形束CT 校准误差［4］。常规放疗的治疗周期较长，容易诱发更多的急性和慢性放射毒性，降低患者的生活质量，进而导致治疗依从性下降［5，6］。

2.大分割照射

大分割照射时间短、单次剂量高（>2.0 Gy）、分割次数少、总剂量较低。多个Ⅲ期随机对照试验的随访数据显示，大分割量放疗（40.0～42.5 Gy/15～16 次）在减少正常组织毒性方面优于传统的全乳放疗，可实现局部控制，而且没有化疗、大乳房等禁忌证［7-9］。因此，大分割成为标准治疗的一部分［10］。此外，还有一种单次剂量更高、持续时间更短的超大分割模式。最新的FAST Forward 试验5 年随访发现，超大分割放疗（26.0 Gy/5次）对保留乳房或胸壁的局部控制与大分割治疗相比基本无差异［11］。

3. 加速部分乳房照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）

APBI 单次可用>2 Gy 的剂量照射肿块切除部位及切缘，并缩短治疗时间（2～5 d）。经试验验证，APBI在低风险人群保乳手术后可作为替代低分割放疗的方法［12］。ASTRO将APBI 适合人群定义为年龄≥50 岁、单病灶及肿瘤长径≤3 cm、淋巴结阴性、无广泛导管内癌成分和淋巴管侵犯且手术切缘阴性至少2 mm、非小叶浸润性乳腺癌患者［13］。APBI-IMRT-Florence 和GECESTRO APBI 研究的10 年随访结果显示，ABPI 在改善美容效果和降低毒性方面较体外全乳照射较强，但NSABP B-39/RTOG 0413 试验结果与此相反［12，14-16］。因各大研究结果的不一致性，APBI 还需要大量前瞻性试验进行更加长期的随访来确定。

4.术中放射治疗（intraoperative radiotherapy，IORT）

IORT是在术中使用电子线或低能X/γ射线进行局部放疗，大大缩减了后续放疗时间。最新的Ⅲ期TARGIT-IORT试验经过长期随访和对照比较发现，术中放疗和全乳放疗相比可以达到等效，IORT 可替代低危人群保乳手术后的辅助放疗，在高危人群中可作为瘤床补量来降低局部复发率［17］。除此之外，IORT 适用人群的精准判定还需要大量基因组模型以及病理预后来进行探索，反应发生率更低这一结论还需要大量临床试验进行确认。

乳腺癌患者手术后的放疗模式经历了一个明显降级过程，由最初的全乳放疗、长治疗周期、常规分割逐渐改为局部乳腺放疗、缩短治疗时间及减少分割次数，这种放疗模式的改变对部分特定乳腺癌患者来说更加节省时间，患者依从性更强。从目前的证据来看，治疗效果可以等效于全乳常规放疗［9］。放疗模式降级治疗的成功促使更多研究人员将研究方向集中于是否可以使部分乳腺癌患者保乳术后放疗降级至免除放疗。

保乳手术后免除放疗人群的判定

保乳手术后安全免除放疗重要的标准之一是局部复发率差异是否在合理范围内，对于保乳手术和辅助内分泌治疗的患者而言，局部复发率的差异要≤5%才能安全免除辅助放疗［18］，5年局部复发率风险差异<10%的乳腺癌患者中，是否进行放疗对乳腺癌病死率没有临床意义［19］。一项加拿大的多中心试验中，根据传统的临床病理特征对患者进行风险分层，其亚组分析表明激素受体（+）的女性5 年后局部复发率风险较低［20］，但获得的数据无法准确判定可以从免除放疗中获益的特定人群。

CALGB 9343［21］和PRIMEⅡ［22］为当前免除放疗提供了依据，这两项试验根据年龄（CALGB 9343 和PRIMEⅡ分别为≥70 岁和≥65 岁）和肿瘤特征制定了更严格的纳入标准。其中，CALGB 9343 试验经过10 年随访发现在保乳手术后随机接受他莫西芬和放疗的妇女中，98%的患者没有出现局部复发，而仅接受他莫西芬的患者有90%没有出现局部复发。PRIMEⅡ试验中出现了类似的结果，显示接受放疗的同侧乳腺肿瘤复发率为0.9%，未接受放射治疗的同侧乳腺肿瘤复发率为9.8%。两项试验均显示放疗对局部复发率差异有统计意义（P>0.05），但在远处转移、乳腺癌特定病死率或全因病死率方面差异均无统计学意义（均P<0.05）。另外，EBCTCG 荟萃分析（包含数千名女性）再一次证明免除放疗不会对这一部分低风险患者生存产生影响［19］。由CALGB 9343 产生的Ⅰ级证据导致临床实践指南的修改，NCCN 指南认定保乳手术后可豁免辅助放疗的人群具有以下特征：≥70 岁、cN0、雌激素受体（ER）+、T1 期乳腺癌女性接受乳房肿块切除术（病理学切缘阴性）联合他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂治疗［21］。PRIMEⅡ的试验结果考虑对年龄≥65 岁、ER+/孕激素受体（PR）+、肿瘤大小3 cm、切缘1 mm、pN0 的女性乳腺癌患者只进行5 年内分泌维持治疗是可行的，为免除放疗的乳腺癌患者年龄范围进一步扩大提供了可能［22］。上述试验奠定了保乳手术后免除放疗的基础，但考虑到乳腺癌手术、病理评估和系统治疗方面的持续进展，再加上早期癌症检测和乳腺成像的创新，在这个研究领域或可以利用新的方法更加快速、准确地判定免除放疗人群，甚至是进一步扩大可免除放疗人群的年龄范围。

激素受体（+）患者结合分子风险预测免除放疗正在进行的临床试验

2011 年，St.Gallen 国际会议根据免疫组化（IHC）对PR、Ki-67 表达水平及人表皮生长因子受体-2（HER-2）的检测结果，将乳腺癌分为Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 过表达型以及基底阳型（三阴型）［23］。这些亚型通过使用基因表达数据进行分组，但更实用的临床亚型通常使用IHC 染色ER、PR、HER-2以及Ki-67作为替代［24］。这些内在亚型，通过基因表达或IHC 染色来进一步显示不同的表型和不同的临床结果。一项对774 例ER+、HER-2 以及淋巴结转移≤3的乳腺癌患者进行多种分子检测工具预后价值的比较，超过10 年的长期随访显示，对于淋巴结阴性患者，乳腺癌指数、21 基因检测、PAM50 以及IHC4+临床评分均较准确；对于晚期复发者，乳腺癌指数、PAM50 和21 基因检测预后价值更高；淋巴结转移阳性患者，乳腺癌指数和21 基因检测预后价值更高［25］。这些分子检测比传统的临床病理特征更能准确地预测远处复发风险，在临床上常用来识别远处转移的风险和化疗获益的可能性［26］，利用他们在预测远期复发方面的成功，研究小组也探索了他们预测局部复发率的效用，可行检测方法主要有扩展IHC、IHC4+临床评分、21基因复发评分和PAM50［27-29］。

分子检测相较于单独的临床病理特征能更精准地预测局部复发率，因此，许多分子检测已被纳入正在进行的免除放疗临床试验中，下述研究纳入患者的共同特点是保乳手术后，病理分期pT1N0MO，切缘（-），ER（+）/PR（+）/HER-2（-），主要利用不同分子检测工具对免除放疗后的局部复发率进行评估。保乳手术后行内分泌治疗并免除放疗的观察性试验有LUMINA［30］和IDEA［31］研究。LUMINA 研究对现有的501 名患者5 年数据分析显示，Luminal A 亚组患者的总体10 年局部复发率为5.2%，Luminal B 亚组为10.5%，高危亚组患者为21.3%（P<0.001）。将患者进一步细分为临床低风险和Luminal A 亚型时，10年时的总体局部复发率风险为3.1%，与治疗组（单独他莫昔芬与他莫昔芬加放疗）相比差异无统计学意义。LUMINA 研究确定年龄≥55 岁，切缘≥1 mm，Ki-67<13.25%，具有Luminal A 表型且Ki-67 指数≤13.25%的低风险癌症（T1N0）人群在保乳手术后可以安全地豁免辅助放疗。这项试验和其他正在进行的辐射忽略试验强调了生物标志物驱动风险分层对于涉及辐射降级关键决策的重要性。

IDEA 研究与LUMINA 研究不同的是人群特点进一步年轻化，年龄控制在50～69 岁，分子检测工具设定为21 基因复发评分≤18分，主要研究终点是5年局部复发率。由英国癌症研究所支持的病例队列研究：PRIMETIME［32］，计划纳入1 500名≥60岁的患者，并根据Ki-67检测和IHC4+C 评分将远处复发风险划分为极低（<5%）、低（5%～10%）、中（>10%～20%）和高（≥20%）4个等级。极低风险的患者进行免除放疗，低、中或高风险的患者将接受放疗，主要终点是5年同侧乳房复发率，目前还在招募进行中。

除上述关于免除放疗的前瞻性队列研究外，还有两项正在进行的大型随机对照试验：EXPERT［33］研究和DEBRA NRGBR007［34］研究。EXPERT试验计划纳入1 170名保乳手术后患者：年龄在≥50岁，病理分期pT1pN0（或pN0i+），切缘（-），≥10%的肿瘤细胞呈ER（+）/PR（+）/HER-2（-），利用PAM50 分析，如果ROR 评分为≤60 分并为Luminal A 亚型，则患者随机接受单独内分泌治疗或内分泌治疗联合放疗，并对患者进行长达10 年的跟踪调查。这项研究主要目的是确定保乳手术后免除放疗的同侧乳房复发率不劣于接受放疗的患者。DEBRA NRGBR007 研究计划纳入1 670 名任何绝经状态女性或年龄为50～69 岁男性，病理分期pT1pN0，边缘（-），≥1% 的肿瘤细胞呈ER（+）/PR（+）/HER-2（-），21 基因复发评分≤18 分，同样分为单独内分泌治疗和内分泌联合放疗两组，主要研究目的同EXPERT 相同。此外，这两项试验也将对患者生活质量以及对乳腺癌复发的患者的心理进行评估。当复发风险较低时，患者的价值观和偏好会影响治疗方式的选择，上述两个研究的次要目标对这一理解可能作出有意义的贡献。由于分子检测比单独的临床病理特征能够更准确地预测乳腺癌局部复发率，结合分子风险进行免除放疗的相关临床实验数据不多，仍需大样本临床实验进行验证，但是分子风险模型的出现可以让更多患者免除放疗，能够精准地筛选出放疗及仅内分泌治疗获益人群。

临床实践中免除放疗的可行性

从临床实践来看，受患者年龄、对内分泌治疗的依从性和医生偏好的影响，对于那些保乳手术后低危的临床特征和淋巴结阴性的激素受体（+）人群仍然采用辅助性内分泌联合放疗治疗。根据PRIME 试验的生活质量数据显示，由放疗造成的相关不良反应相比内分泌治疗可以在短时间内缓解，而内分泌治疗的不良反应会伴随患者5 年甚至更久［35］，超过50%的内分泌治疗患者可能会因为不良反应在用药期间停药［36］，所以临床实践中放疗所造成的负担患者更容易接受，部分患者会首选保乳手术后放疗，而不是目前标准的5 年内辅助内分泌治疗。BASOⅡ将分期pT1pN0 以及保乳手术边缘5～10 mm 的女性随机分为2×2 的析因设计试验，分别接受他莫昔芬辅助治疗、放疗治疗、两者都治疗或都不治疗，结果发现在没有辅助治疗的情况下，10年的局部复发率为22%；单独使用放疗或他莫昔芬的复发率为8%，使用两种辅助治疗的复发率为2%（P<0.01）［37］。另一项来自Ontario 的非随机队列研究，随访5 年发现结果与上述试验相似，放疗和内分泌治疗后同侧乳房复发率为0.9%，仅使用放疗组为1.4%，仅内分泌治疗组为3.1%，未进行任何辅助治疗组为9.4%（P<0.001）［38］。对于年龄较大又具有高局部复发率风险的患者，受到客观条件比如经济以及生活工作负担的限制，放疗相对于全身治疗来说更加可行。

对于个别患者需要考虑到辐射对心脏、肺、肋骨和臂丛关键器官造成损伤的风险，尤其是患有左侧肿瘤、既往有心脏病及肺功能受损的患者。另有证据表明，单用放疗组的NSABP B-21在8年的随访中发现远处复发率为3.3%，与单用他莫昔芬组的3.2%相似，放疗较他莫昔芬治疗并未使患者获得额外收益［39］。乳腺癌病死率的下降与乳腺癌以外原因（主要是心血管疾病）造成病死率的同等增长相平衡，放疗后的第2个10年在绝经后女性中，在他莫昔芬中加入放疗可使 心 脏 病 病 死 率 从10.5% 提 高 到18.4%（P=0.005）［40］。CALGB 9343［21］和PRIMEⅡ［22］的长期随访结果确定了一组基于临床病理因素的患者，在保乳手术后仅进行内分泌治疗后发生局部复发率的绝对风险相对较低。考虑到这一点，当前指南为≥70 岁、cN0、ER+、T1 期乳腺癌患者接受乳房肿块切除术（病理学切缘阴性）联合他莫昔芬或一种芳香化酶抑制剂治疗提供免除放疗的选择。LUMINA［30］研究的成功，使得安全免除放疗的人群进一步精准化，试验结果支持具有Luminal A 表型且Ki-67 指数≤13.25%的低风险癌症患者，保乳手术后可以安全地免除放疗。但是，患者是否选择放弃使用放疗带来的适度疾病控制好处，取决于他们如何解释放疗或其他辅助治疗的毒性和负担及个人的偏好。

结 论

放疗是早期乳腺癌治疗不可或缺的一部分，放疗技术的进步以及降级治疗提高了患者依从性、美容效果和生活质量。尽管目前指南对于淋巴结（-）、激素受体（+）保乳乳腺癌老年患者可以放弃辅助放疗，但最终患者保乳手术后是否选择放疗方案，需在综合患者意愿及伴随疾病的前提下，审慎酌情考虑豁免放疗，并不视为保乳手术的禁忌。同时，我们将内在肿瘤生物学和分子分类纳入临床决策中，能够进一步为更年轻的患者提出建议。针对于如何利用基因工具精准定位放疗、预测低局部复发率风险乳腺癌患者、如何在个性化放疗选择上取得更多进展，还需要更多研究进行探索。

志谢对于这次综述的撰写，在此特别感谢刘帅老师，他在整个过程中给予了我充分的帮助和支持。刘帅老师不仅耐心地为我指导综述中的不足之处，对其改进提出宝贵的建议，而且还在我遇到困难时尽心地进行指点与解答。在此综述报告完成之际，表示由衷的感谢和敬意。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明刘茗：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；刘帅、张楠：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献