右美托咪定用于鞘内注射的研究进展

刘淑娇 张全意

滨州医学院附属医院麻醉科，滨州 256603

椎管内麻醉因麻醉效果确切而广泛应用于下腹、盆腔及下肢等手术，患者在手术过程中，手术区域不会感受到任何疼痛，但神志保持清醒，对身体重要器官影响较小。临床上常用局麻药物持续时间在60～230 min［1］，镇痛时间有限。因此，硬膜外置管是长时间手术所必需的，但该方法存在诸多缺点，如导管移出、折断、感染及误入血管、蛛网膜下腔等。右美托咪定是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，经常被用于全麻辅助用药，可以增强患者镇痛效果，降低术后应激及苏醒后不良事件的发生风险［2］。本文就右美托咪定作为局麻药辅助剂用于鞘内注射的研究进展进行阐述。

鞘内注射的佐剂

肾上腺素作为局麻药的辅助药物已经使用了一个多世纪，其依据是肾上腺素引起的血管收缩减少组织血流，从而减慢了药物在目标部位的清除速度［3］。近年来，出现了越来越多有关局麻药辅助剂的临床研究，包括阿片类药物（吗啡、芬太尼、布托啡诺、曲马多等）和非阿片类药物（可乐定、右美托咪定、氯胺酮、新斯的明、地塞米松、镁、咪达唑仑等）。Xiong 等［4］在2022 年发表有关局麻药辅助剂的荟萃分析表明，在诸多辅助剂对比下，新斯的明、右美托咪定和地塞米松是延长骶管阻滞时间的3种有效辅助药物；Paramasivan 等［5］纳入24项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，鞘内注射右美托咪定能够显著延长术后镇痛时间。

右美托咪定的镇痛机制

Iirola 等［6］研究显示，右美托咪定通过激活脊髓α2-肾上腺素能受体，抑制中枢神经系统反应，减少去甲肾上腺素释放，从而降低机体应激反应，产生镇痛、镇静和抗焦虑作用。α2-肾上腺素能受体有3 种不同亚型（α2A、α2B 和α2C）。Nazarian 等［7］在福尔马林行为模型中测试了右美托咪定的镇痛作用，鞘内给药右美托咪定的剂量依赖性减少了福尔马林诱导大鼠的爪挠行为，其中BRL44408（α2A 受体拮抗剂）剂量依赖性阻断右美托咪定的镇痛作用，而ARC239（α2B/C受体拮抗剂）对右美托咪定的镇痛作用没有影响。α2-肾上腺素能受体激动剂和吗啡通过鞘内给药作用机制的共识是突触前抑制初级传入终端释放递质，但许多研究结果存在争议［7］。体内和体外电生理记录显示，α2-肾上腺素能受体的激活减少了背根神经节刺激诱发的兴奋性突触后电流［8］。Sonohata 等［9］研究表明，去甲肾上腺素和可乐定通过诱导α2-肾上腺素能受体激活的外向钾电流而产生突触后抑制。

蛋白激酶C（PKC）作为脊髓背角细胞中重要的信号转导分子，具有极其复杂的生物学功能。Yan 等［10］研究验证了PKC与疼痛诱导机制有密切关系。PKC在体内和体外被确定为α2-肾上腺素能受体与阿片类受体之间镇痛协同作用的细胞内媒介［11-12］。PKC 可能发挥其作用的一种机制是通过α2-肾上腺素能受体或阿片类受体本身的磷酸化，α2-肾上腺素能受体与阿片类受体的共激活导致PKC 参与抗伤害协同作用［11］。Li X 和Zhang W［13］的研究同样得出了相关结论，鞘内注射右美托咪定可改善慢性神经性疼痛大鼠的行为能力，降低其疼痛程度，这种效果可能与抑制PKC在脊髓背角的表达有关。

细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2 在脊髓背角密集表达，磷酸化的ERK被认为是疼痛行为依赖性的神经元敏感化的一个标志［14］。Zhang等［15］研究表明，右美托咪定的预处理明显减少酸性溶液应用对脊髓ERK1/2 的激活。Atipamezole预处理（一种选择性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂）阻止了鞘内右美托咪定引起的行为和分子变化，这证实鞘内右美托咪定诱导脊髓α2-肾上腺素能受体的激活，通过抑制ERK1/2 信号传导显示镇痛特性。Qian 等［16］结论中提到，右美托咪定对慢性收缩性损伤诱导小鼠模型的慢性神经病理性疼痛的镇痛作用可能归因于对丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶3（MKP3）的调节，而不是MKP1 的调节，MKP3 可能被嘌呤受体7（P2X7R）所调节，从而影响其下游效应物ERK1/2。

总之，我们的发现只反映这些复杂过程的几个方面，确切的机制需要进一步研究和探讨。除了镇痛作用外，右美托咪定还可通过α2-肾上腺素能受体阻断交感神经，稳定迷走神经，抑制去甲肾上腺素的释放，并调节体内内源性儿茶酚胺的释放，执行镇静和抗焦虑等生理功能［17-18］。

右美托咪定作为佐剂在鞘内注射的应用

已有多项研究报道，将右美托咪定作为局麻药佐剂应用于剖宫产手术的麻醉中［19-20］。Qi 等［19］研究发现，在剖宫产椎管内麻醉中鞘内注射右美托咪定（5.0 μg），可以延长运动和感觉阻滞时间，同时与吗啡术后的镇痛效果相似，减少了瘙痒和寒战的发生率。Nasseri 等［20］研究结果显示，空白组与鞘内加入右美托咪定组相比，恶心、呕吐、低血压、心动过缓、新生儿Apgar评分以及治疗不良事件的抢救药物剂量之间没有明显差异，但右美托咪定组镇静评分高于对照组。Mostafa 等［21］研究结果表明，对镇痛持续时间、疼痛严重程度和应激激素（皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素）水平而言，鞘内右美托咪定优于鞘内硫酸镁，与硫酸镁相比，右美托咪定起效迅速，感觉阻滞时间更长，对产妇和新生儿没有明显的不良影响。

难治性癌痛会对患者产生重大影响，不仅是身体上的痛苦，还有精神上的痛苦，这可能使高达20%的癌症患者产生抑郁症［22］。鞘内注射右美托咪定可以减少难治性癌痛患者的阿片类药物用量及其不良反应发生。Liu 等［23］的一项交叉试验研究表明，鞘内吗啡和右美托咪定联合治疗阶段，吗啡消耗量、栓剂注射时间以及疼痛强度和频率均下降，且无严重不良反应发生。Huang 等［24］研究显示，1 例难治性癌痛患者接受大剂量的鞘内吗啡治疗，疼痛未见明显好转，在加入鞘内右美托咪定后，疼痛得到明显改善，嗜睡、恶心和呕吐等不良反应都有所减少，且未发现尿潴留、低血压和心动过缓等相关不良事件。

Fares 等［25］研究结果表明，在鞘内布比卡因中加入右美托咪定可以减少术后疼痛、镇痛剂的使用，并延长首次镇痛需求时间。Mohamed 等［26］进行了一项腹部癌症手术的研究，鞘内加入5.0 μg 右美托咪定能改善术后镇痛和持续时间。鞘内应用右美托咪定虽然很少会改变血流动力学参数和不良反应的发生，但是仍然应考虑到一过性心动过缓和低血压的风险。

目前，国外有关鞘内注射右美托咪定的应用越来越广泛，例如后侧腰椎融合术、经尿道前列腺切除术、腹股沟疝修补术、膝关节手术、宫腔镜手术、肛周手术等，这些研究显示鞘内应用右美托咪定可以延长感觉阻滞持续时间、运动阻滞时间和首次要求镇痛时间，并加速感觉运动阻滞的发生［27-29］。

鞘内注射右美托咪定的安全性问题

右美托咪定目前只被批准用于静脉镇静，但在全球范围内的多项研究中都提到了鞘内、鼻内、口腔和皮下使用等多种途径［5，30-32］。鞘内应用右美托咪定的主要问题是潜在的神经毒性，到现在为止，研究的数据没有显示出任何短期的神经损伤，但长期的影响还不清楚［30-31］。

Kamal 等［33］评估了吗啡、右美托咪定或两者结合布比卡因的鞘内给药，在术后24 h 随访接受重大腹部癌症手术患者不同鞘内给药对细胞免疫和细胞因子产生的影响，结果显示鞘内单独使用右美托咪定或与吗啡联合使用导致的免疫抑制低于鞘内单独使用吗啡。一项动物实验研究显示，通过硬膜外途径给药时，右美托咪定（10.0 μg）会使白质中的髓鞘产生中度或重度的脱髓鞘现象，这种影响可能与髓质脊髓血管的收缩和右美托咪定的pH 值有关［34］。Ozdamar 等［35］通过蛛网膜下腔路径给10 只大鼠注射右美托咪定10.0 μg，7 d 后提取脊髓髓质进行组织学和电镜检查，结果显示与生理盐水组相比，未发现神经元或轴突损伤、胶质增生和髓鞘损伤迹象。Zhang 等［15］研究表明，右美托咪定对局麻药引起的神经毒性有潜在保护作用，以利多卡因为例，右美托咪定可以明显减少利多卡因诱导皮质神经元的死亡，半胱氨酸蛋白酶-3 的表达减少。这些数据表明，右美托咪定有助于减少局部麻醉剂引起的神经毒性。

任何药物都有它的安全剂量范围，同一种药物不同给药途径的安全剂量范围更是不同。Hou 等［36］为研究鞘内注射右美托咪定的神经毒性，将大鼠鞘内注射右美托咪定，剂量为0.75 μg/kg、1.50 μg/kg 和3.00 μg/kg，其中c-Fos 是原癌基因蛋白（Fos 超家族包括c-fos、fosB、fosL1 和fosL2 基因，c-fos 作为转录因子参与调控细胞的多种病理生理过程，和许多癌症相关。c-fos 的mRNA 和蛋白质通常是在有毒刺激后瞬时便开始转录和翻译，产生的蛋白为c-Fos蛋白），在注射3.00 μg/kg 的右美托咪定后7 h，大鼠脊髓背角的c-Fos表达达到峰值，而注射0.75 μg/kg和1.50 μg/kg的右美托咪定后的c-Fos表达水平与正常大鼠脊髓背角的表达相似，这表明较低剂量的右美托咪定不伤害脊髓，而3.00 μg/kg的右美托咪定伤害脊髓。Gupta等［37］研究显示，在接受选择性下腹部和下肢手术中给予3种不同剂量（2.5 μg、5.0 μg、10.0 μg）的鞘内注射右美托咪定的研究结果显示，与鞘内注射右美托咪定2.5 μg 或5.0 μg 相比，在0.5%重比重布比卡因中加入10.0 μg与感觉和运动阻滞发生时间明显提前相关，并且感觉和运动阻滞持续时间以及首次要求镇痛药物时间延长，且不良反应相当。目前，临床试验中鞘内注射右美托咪定的剂量大多为5.0 μg［38］。Li 等［39］研究中，测量了脐动脉与脐静脉中右美托咪定的血浆浓度，未发现右美托咪定的蓄积，这说明鞘内注射5.0 μg 的右美托咪定对胎儿造成的药物暴露很低甚至没有，并且在30 d的随访中，产妇未发现任何新出现的背部、臀部、腿部疼痛或麻木。Rong 等［40］研究结果显示，脊髓损伤的大鼠在右美托咪定预处理后，a7nAChR 信号（胆碱能抗炎系统）得到增强，并抑制TLR4（参与促进神经元死亡和脱髓鞘）在神经元中的表达，最终挽救了围手术期脊髓损伤后的运动障碍和细胞凋亡。另外，研究还显示，从右美托咪定的剂量分析中发现中等剂量（2.0 μg/kg）的右美托咪定，而不是高剂量（4.0 μg/kg）或低剂量（1.0 μg/kg），在脊髓损伤大鼠中减少细胞凋亡，改善运动能力恢复［40］。

鞘内右美托咪定的主要问题是潜在的神经毒性，但目前研究表明，鞘内注射右美托咪定本身并不产生任何神经功能障碍，但是仍缺乏鞘内注射右美托咪定患者的长期神经系统影响结果的数据［40］。另外，现在右美托咪定尚未正式批准应用于鞘内，对于鞘内辅助用药来说要求更为严格，用量宜小于5.0 μg/次为妥。作为局麻药的辅助用药，多大剂量能发挥最大效能和最小不良反应还需要大量临床试验研究。

总结与展望

有效止痛可以减少手术对患者生理和心理影响，提高患者及家属满意度。局麻药辅助剂能提供良好的围手术期镇痛效果，并减少局麻药浓度而受到大量麻醉医生的临床探索。一些荟萃分析研究显示，右美托咪定在鞘内给药可以延长感觉阻滞和运动阻滞持续时间，以及加速感觉运动阻滞的发生，并且在现在临床研究剂量下并未发现任何血流动力学不稳定以及其他不良事件的发生［4-5，40］。当然，许多试验正在初步研究阶段，右美托咪定对患者长期神经系统的影响仍然是我们关注的重点，作为药物的最佳使用剂量以及安全用药范围都是我们需要大量临床研究的问题。

作者贡献声明刘淑娇：起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；张全意：获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献