系统性红斑狼疮合并直肠癌、急性白血病1例并文献复习

谢明明 吕新亮 李国华 邸彦清 张金良

【关键词】 系统性红斑狼疮；直肠癌；急性白血病；文献复习；医案

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是累及多系统的自身免疫疾病。随着医学发展，SLE治疗逐渐多元化，患者寿命逐渐延长，随之而来关于SLE合并肿瘤日益成为关注热点。国内外文献均有关于SLE合并实体瘤或SLE合并血液系统肿瘤的报道，但SLE同時合并直肠癌、急性白血病患者目前尚无报道。本文报道1例SLE合并直肠癌及急性白血病患者的临床特征及诊疗经过，并进行相应的文献回顾分析。

1 病例资料

患者，女，56岁，2022年6月8日就诊。以多关节痛、脱发26年，伴口腔溃疡、发热2个月为主诉。患者26年前因多关节疼痛、脱发就诊于哈尔滨某医院，确诊为SLE、狼疮性肾炎，治疗予醋酸泼尼松30 mg·d-1。后因上述症状反复，醋酸泼尼松加至40 mg·d-1，加用白芍总苷、沙利度胺、硫酸羟氯喹，规律减激素，醋酸泼尼松2.5 mg·d-1联合硫酸羟氯喹长期维持。5年前因关节疼痛，增服雷公藤，醋酸泼尼松加量至

12.5 mg·d-1。2年前无明显诱因突发言语謇涩，口唇麻木，左上肢麻木，查脑磁共振提示SLE脑病，予足量糖皮质激素联合环磷酰胺治疗后好转。出院后规律减激素，口服环磷酰胺、羟氯喹。2个月前无明显诱因出现口腔溃疡，伴头晕、乏力，查血常规示白细胞、淋巴细胞绝对值、血小板偏低，补体C3、C4偏低，免疫球蛋白IgM偏低，抗核抗体、抗双链DAN抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗SSA抗体均阳性，停服环磷酰胺（环磷酰胺累积量共13.8 g），予丙种球蛋白

10 g×5 d，醋酸泼尼松25 mg·d-1，疗效不佳，并逐渐出现发热，体温波动于37.3～38.0 ℃，无寒战，伴腹泻与便秘交替出现，腹泻时每日20余次，便秘时2～3 d 1次。

既往史：2013年于哈尔滨某医院查肠镜及病理示直肠管状腺瘤癌变，行微创术，未放化疗。高血压病史10年，类固醇性糖尿病史2年，心律失常、房性早搏、阵发性室上性心动过速、室性早搏病史1年半。查体：口腔可见1处溃疡面，面色黧黑，无面部红斑，双下肢可见多发片状瘀斑，下肢轻度水肿。神经系统检查：四肢肌力、肌张力正常，膝腱反射、跟腱反射对称存在，双侧巴氏征、查多克征等病理征（±）。双肺呼吸运动正常，触诊语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，听诊呼吸规整，呼吸音清，双下肺可闻及散在湿性啰音。心律齐，心脏未闻及杂音。

入院相关检查：血常规示白细胞3×109·L-1，中性粒细胞百分比32.4%，淋巴细胞百分比57.3%，血红蛋白91.0 g·L-1，中性粒细胞绝对值0.97×109·L-1，血小板23×109·L-1。大便潜血（±）。肝肾功能、甲状腺功能正常。呼吸道副流感IgM阳性，红细胞沉降率49 mm·h-1，超敏C反应蛋白33.2 mg·L-1，降钙素原、血培养、巨细胞病毒EB病毒测定、结核、布氏杆菌阴性。肿瘤标记物阴性。抗核抗体（核均质1：1000），抗RO-52抗体（+++），抗核糖体P蛋白抗体（++），抗组蛋白抗体（+++），抗SSA抗体（+++），抗核小体抗体76.2 RU·mL，抗双链DAN抗体16.3 IU·ML-1，IgM 0.17 g·L-1，补体C3 0.59 g·L-1。24 h尿蛋白1.15 g。淋巴细胞总数720.00 mol·L-1，总T淋巴细胞605.30 mol·L-1，总B淋巴细胞数1.58 mol·L-1，CD4+淋巴细胞201.24 mol·L-1，CD8+淋巴细胞397.94 mol·L-1，NK细胞41.69 mol·L-1，总T淋巴细胞百分比84.07%，总B淋巴细胞百分比0.22%，CD4+淋巴细胞百分比27.95%，CD8+淋巴细胞百分比55.27%，CD4/CD8比值0.51。

诊断：①SLE；②SLE性脑病；③SLE性肾炎；④发热待查；⑤直肠癌术后。

给予甲强龙40 mg·d-1×10 d，80 mg·d-1×5 d，后予甲强龙500 mg·d-1冲击3 d，发热仍不退，血液三系持续下降。于内蒙古医科大学附属医院内科血液室行骨髓穿刺检查，结果示：（1）骨髓：①骨髓取材、涂片、染色良好。②骨髓增生活跃，粒∶红 = 0.03∶1。③粒系增生活跃，中幼红细胞比例大致正常，晚幼红细胞比例偏高，形态大致正常，成熟红细胞大小不等，可见破碎红细胞。④淋巴细胞比例形态大致正常。⑤巨核细胞全片未见，血小板减少。⑥原幼细胞占54.5%，该细胞胞体较大，呈圆形、类圆形、不规则形，胞浆较多，呈兰色，胞核较大，呈圆形、类圆形，不规则形，核染色质较细致，核仁可见。（2）血涂片：白细胞减少，分类原幼细胞占39%，形态同骨髓；分类100个白细胞共见6个有核红细胞；成熟红细胞大小不等，可见破碎红细胞。血小板减少。（3）POX染色：（-）99%（+）1%。检验诊断：急性白血病（类型待定）。家属放弃进一步积极治疗，患者于2022年7月13日病故。

2 文献复习

SLE是以自身抗体产生、补体激活和免疫复合物沉积为特征的自身免疫性疾病，青中年女性多发。随着SLE诊疗的发展改善了预后，但发病率和死亡率仍然高于普通人群。除了SLE并发症及感染外，恶性肿瘤是患者死亡的重要原因。大量研究显示，SLE患者发生恶性肿瘤的风险增加，国外研究评估了恶性肿瘤和SLE之间联系的风险因素和可能的机制，包括免疫抑制剂的使用、SLE相关自身抗体的存在、慢性免疫失调、环境因素和共同的遗传易感性［1］。笔者查阅大量文献，认为患者先后患有SLE、直肠癌、急性白血病，可能存在共同的发病机制。

2.1 T细胞是参与SLE发生、发展的主要细胞 与SLE临床症状相关的基因有100多种，不同的基因表达会形成不同的临床表现及抗体，包括MDA5和PLA2R。大量的基因组研究发现，多种免疫途径被激活并相互作用，发生SLE；但再多的基因作用最终都会作用在细胞水平。B细胞被认为是参与SLE的主要细胞，异常的B细胞功能可促进自身抗体的产生，T细胞发挥协调和部分细胞毒性的作用。研究表明，Th17细胞具有促炎作用，在SLE患者中Th17细胞的含量与SLE疾病的活动性呈正相关。而调节性T细胞（Treg）具有免疫抑制功能，在诱导和维持自我耐受方面起着重要作用。Treg的含量减少和功能障碍与SLE的发生、发展密切相关。如果没有T细胞提供必要的共刺激信号的支持，B细胞本身是无效的。辅助性T细胞通过细胞因子的表达发挥作用，重要的细胞因子有白细胞介素（IL）-2，它是T细胞生长和增殖因子。IL-2产生及其受体表达的缺陷与严重的T细胞功能障碍和自身免疫有关［2-4］。SLE患者的免疫细胞功能缺陷、免疫失调可能会阻止异常细胞被移除，并最终导致癌症风险增加。另外，免疫抑制药物也可能增强免疫失调，并导致罹患癌症的风险增加。研究发现，共刺激分子的存在参与T细胞活化的OX40L和CTLA4，在SLE和致癌的发病机制中均起关键作用；并发现，CTLA4可促使肿瘤生长及进展，并加速炎症性自身免疫性疾病的形成［5-6］。KANANI等［7］发现，CTLA4抑制剂在直肠癌治疗中可阻断关键的免疫检查点使细胞毒性T细胞被激活并释放细胞毒性信号，启动癌细胞破坏，从而证明SLE与直肠癌可通过CTLA4活化T细胞，促进疾病的发生。

2.2 T細胞失调在直肠癌和SLE的相关性 直肠癌为常见的消化道肿瘤，其发病率及死亡率位居全球前5名［8］。国外研究表明，人类FoxP3基因失活突变与严重自身免疫、肠病相关；还提到在SLE的炎症性自身免疫反应中，部分Treg会下调FoxP3，并获得效应T细胞特征；均从T细胞水平提到直肠癌与SLE的相关性［9］。在直肠癌患者中，发现FoxP3密度的降低不利于放化疗后肠系膜切除术的直肠癌患者临床病理特征的改善［10］。FoxP3作为Treg细胞系的主要调节因子，也说明SLE与直肠癌在T淋巴细胞失调的一致性。国外研究提到直肠癌是多种基因突变的结果，这些突变驱动正常细胞向腺瘤转变，然后发展成癌症，包括FJX1基因、AT-rich序列结合蛋白1、LINC00461等，均通过突变参与了直肠癌的发生［11-14］。但并未发现与SLE存在相同的基因突变位点。

2.3 T细胞失调在急性白血病和SLE的相关性 急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，主要表现为骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血功能，可累及多脏器，包括急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，

AML）。有研究证明，SLE患者血液系统肿瘤的风险也增加，可能与SLE患者的病毒清除受损有关，Epstein-Barr病毒（EBV）可能在SLE的发病机制中发挥作用，并可能介导恶性肿瘤风险增加。暴露于环磷酰胺和糖皮质激素的SLE患者发生急性白血病的风险也增加［15-16］。

国外报道，在SLE患者中，最常见的非淋巴瘤性血液系统恶性肿瘤是AML［17］。AML的临床表现多为贫血、出血、感染、发热，病情危急，愈后差。关于AML的基因研究很成熟，包括PML-RARα、RUNX1-RUNX1T1、CBFβ-MYH11、MLL重排等基因突变［18］。AML发病被证实与T细胞中某些转录因子的表达失调有关。T细胞免疫的异常表达，包括T调节细胞增加和T辅助细胞减少，T细胞衰竭和转录因子活性失调，从而导致AML的进展。研究发现，白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4），介导arginase-1的释放，从而直接抑制T细胞增殖和体内外的细胞毒性。免疫抑制分子CD200（Ⅰ型膜糖蛋白），参与Treg数量的增加和记忆性T细胞功能的降低。AML患者Treg数量增加。AML患者的外周血中发现Th17细胞增加并分泌IL-17，促进AML细胞增殖。AML患者核转录因子-κB、Wnt和FoxO下调，这些是T细胞激活、分化和功能所需的调节基因。这最终导致细胞因子和趋化因子信号，与SLE中T细胞失调一致。

3 小 结

本例患者表现为红细胞、白细胞和血小板持续降低，发热，均为SLE和AML常见的临床表现，临床容易误诊。本例患者同时存在反复的腹泻便秘交替出现，存在直肠癌复发可能。本文通过报道SLE合并直肠癌、急性白血病1例并进行文献复习发现，SLE合并B细胞淋巴瘤多见，而SLE合并AML少见，对于SLE合并直肠癌并急性白血病，国内外均未有报道。3种病变发生在同一患者身上，笔者认为并非偶然，发生的联系可能包括炎症负担、免疫缺陷、个人和环境暴露，免疫调节疗法［19］。虽然大量关于3种病变的研究都提到基因不同位点突变的可能，而笔者检索文献并未发现共同的基因突变位点。根据国内外研究提示，T细胞的异常活化参与了三者的共同发病，但具体的发病机制目前尚不清楚，需进一步研究，为以后T细胞免疫疗法提供更多的证据。

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收稿日期：2023-08-11；修回日期：2023-09-17