血清碳酸氢盐水平与腹膜透析患者心血管事件关联性研究

刘荣雪,李大山,吴永贵

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)作为全球十大死因之一,人群患病率高达14.3%,腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)是CKD患者进入终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)阶段肾脏替代治疗的一种方式。相较于血液透析(hemodialysis,HD)而言,PD对患者血流动力学影响更小、更好地保护残肾功能,但PD患者的病死率仍很高,其中心血管事件为主要的并发症[1]。ESRD患者常表现为血清碳酸氢盐水平降低,而长时间血清碳酸氢盐降低会导致营养不良、炎症、内分泌功能紊乱等一系列并发症,严重影响患者的生存时间[2-3]。研究[4]表明,低血清碳酸氢盐水平与CKD患者心血管事件的发生密切相关,通过口服碳酸氢钠可显著降低CKD 5期患者心血管事件发生率[4-5]。代谢性酸中毒使HD患者心肌收缩力下降,从而致心力衰竭[6]。目前关于血清碳酸氢盐水平与心血管事件的研究大多侧重于CKD及HD患者,国内尚未有文献报道其与PD患者发生心血管事件的关系。该研究旨在探讨血清碳酸氢盐与PD患者心血管事件的关联性,进一步评估血清碳酸氢盐在PD患者发生心血管事件中的临床价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2017年1月1日至2020年12月31日于安徽医科大学第一附属医院肾脏内科行腹膜透析置管术并规律随访的PD患者,根据时间平均血清碳酸氢盐水平(time-averaged serum bicarbonate,TA-Bic)将纳入患者分为B1组(低碳酸氢盐组,TA-Bic <24 mmol/L)和B2组(正常碳酸氢盐组,TA-Bic≥24 mmol/L),随访截止点为发生心血管事件、退出PD、转HD或肾移植、失访、全因死亡或随访至截止日期(2023年3月31日)。主要研究结局是出现心血管事件。回顾性分析满足下述纳排标准PD患者的临床资料、实验室指标、PD相关指标。

图1 生存分析函数

图2 比较不同血清碳酸氢盐水平PD患者心血管事件的累积发生率

1.2 纳入和排除标准纳入标准：① 年龄18～80岁,于安徽医科大学第一附属医院肾脏内科行腹膜透析置管术并规律腹膜透析,术后均采用持续非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)方案;② 透析龄>3月,且随诊间期≤3个月/次;③ 所有患者均使用华仁公司(中国青岛)生产的标准乳酸腹膜透析液进行治疗,葡萄糖浓度为1.5%或2.5%。排除标准：① 初次置管3个月内未到院评估,基线数据缺失;② 外院置管;③ 未规律随诊(随诊间期>3个月/次);④ 腹透前或初始透析时(透析3个月内)发生过心血管事件,包括合并冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病、严重心律失常;⑤ 随访时间<6个月;⑥ 合并慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤、血液系统疾病、结核病、严重感染;⑦ 行PD前有肾移植或血液透析病史;⑧ 由于急性肾衰竭或急性肾损伤转入腹膜透析;⑨ 随访期间出现肾功能恢复。

1.3 资料收集通过安徽医科大学第一附属医院病案室收集所有纳入患者的透析时的年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、原发病因、合并症(糖尿病)、并发症(心血管事件、腹膜透析相关性腹膜炎)、收缩压、舒张压、用药史[α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin II receptor blocker,ARB)类药物]。在纳入患者PD开始后的3个月内进行首次腹膜透析评估时采集其禁食8～10 h后清晨空腹的外周静脉血,采用血细胞分析仪检测血白细胞、血红蛋白,利用全自动生化分析仪检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血清白蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血钙、血磷、血清铁蛋白、血清甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)指标。采集纳入PD患者在每3个月随访1次时禁食8～10 h后清晨空腹的外周静脉血,利用全自动生化分析仪检测血清碳酸氢盐浓度。分别留取患者首次腹膜透析评估时的24 h尿液和透析液,置于不同容器中分别测量容积,计算24 h尿量及超滤量。采用标准腹膜平衡试验获得患者首次腹透评估时的残余肾小球滤过率(residual glomerular filtration rate,rGFR)、总尿素清除指数(Kt/V)、总肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCr)、腹膜Kt/V、4 h透析液肌酐/血肌酐(dialysate/plasma creatinine,D/P Cr)。测定过程均按照仪器及试剂说明书进行。

1.4 相关定义及计算公式① 心血管事件：冠心病、心力衰竭、卒中、外周血管疾病,与心血管手术相关的死亡或动脉瘤夹层或破裂导致的死亡,致命性肺栓塞或由于其他或未知的心血管原因导致的死亡[7-8];② TA-Bic计算公式为：每3个月测量1次的血清碳酸氢盐浓度的平均值;③ rGFR=1/2[尿肌酐(μmol/L)/血肌酐(μmol/L)+尿尿素氮/(mmol/L)血尿素氮(mmol/L)]×24 h尿量(ml)/1440[9];④ BMI=体质量(kg)/身高(m)2;⑤ 腹膜透析相关性腹膜炎诊断标准参照2022年国际腹膜透析协会指南[10]。

2 结果

2.1 纳入患者的基本特征研究期间共有198例患者在本中心行腹膜透析置管术,依次排除年龄<18周岁或>80周岁患者3例,缺乏基线数据14例,HD或急性肾衰竭转PD 2例,PD前或初始PD时合并心血管事件32例,随访时间<6个月8例,未规律随诊25例,合并慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤、血液系统疾病、结核病、严重感染4例,最终共纳入110例患者。PD开始时年龄20～73(47.39±13.38)岁,其中男性50例(45.5%),女性60例(54.5%),中位TA-Bic水平25.30 mmol/L,原发病因为慢性肾小球肾炎52例(47.3%),IgA肾病8例(7.3%),糖尿病肾病8例(7.3%),多囊肾5例(4.5%),高血压肾病4例(3.6%),狼疮性肾炎及紫癜性肾炎各2例(1.8%),梗阻性肾病及ANCA相关性血管炎各1例(0.9%),病因不明27例(24.5%)。其中合并糖尿病病史15 例(13.6%),合并腹膜透析相关性腹膜炎27例(24.5%),中位随访时间30.0(20.0, 37.0)个月。截止随访时共34例(30.9%)患者出现心血管事件,其中心力衰竭24例、卒中6例、急性心肌梗死1例、不稳定型心绞痛1例、外周血管疾病1例、心源性猝死1例。10例(9.1%)患者转为肾移植,2例(1.8%)患者转HD。

2.2 低血清碳酸氢盐组与正常血清碳酸组临床资料与实验室指标的比较本研究最终纳入110例CAPD患者,根据TA-Bic水平分为B1组(低血清碳酸氢盐组,TA-Bic<24 mmol/L)20例,B2组(正常血清碳酸氢盐组,TA-Bic≥24 mmol/L)90例。与B2组相比,B1组患者心血管事件发生率更高(P<0.001),PD开始时患者服用β受体阻滞剂的比例更低(P=0.033),而两组患者在PD开始时的年龄、性别、BMI、合并症、血压(收缩压、舒张压)、服用α受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACEI/ARB类药物史、实验室及透析相关指标(血白细胞计数、血红蛋白、CRP、血清白蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸、血钙、血磷、血清铁蛋白、PTH、24 h尿量及超滤量、rGFR、总Kt/V、总CCr、腹膜Kt/V、4 h D/P Cr)方面的差异无统计学意义,见表1。

表1 两组患者临床基线资料的比较

2.3 血清碳酸氢盐水平与PD患者发生心血管事件的单因素Cox回归分析如表2所示,以发生心血管事件作为结局事件构建单因素Cox回归模型。结果显示：以B2组为参考,B1组发生心血管事件的风险是B2组的4.197倍(95%CI：2.115～8.331,P<0.001)。此外,BMI、收缩压水平、是否合并糖尿病以及是否使用α受体阻滞剂与PD患者心血管事件的发生有关(P<0.05)。

表2 腹膜透析患者发生心血管事件的单因素Cox回归分析模型

2.4 血清碳酸氢盐水平与PD患者发生心血管事件的多因素Cox回归分析将单因素分析中P<0.05的变量以及临床认为有价值的指标纳入多因素Cox回归分析中,通过PD开始时年龄、性别、BMI、收缩压、是否合并糖尿病及腹膜透析相关性腹膜炎、是否服用α受体阻滞剂构建模型1,如表3所示。结果显示：与B2组相比,B1组发生心血管事件的风险是B2组的3.506倍(95%CI：1.709～7.193,P=0.001),低血清碳酸氢盐水平是PD患者发生心血管事件的独立危险因素。

表3 腹膜透析患者发生心血管事件的多因素Cox回归分析模型1

2.5 血清碳酸氢盐水平与PD患者心血管事件的相关性采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-Rank检验分析TA-Bic水平二分组的PD患者与心血管事件发生的关系。在随访期间共34例研究对象发生心血管事件,其中B1组16例(80.0%),B2组18例(20.0%)。如图1所示,B1组PD患者发生心血管事件风险显著高于B2组,差异有统计学意义(Log-Rank=19.734,P<0.001)。

2.6 PD患者发生心血管事件的竞争风险模型将转肾移植或HD、全因死亡作为竞争事件构建竞争风险模型,使用累积发生函数(cumulative incidence function,CIF)估计心血管事件的累积发生概率,校正多种混杂因素(包括PD开始时年龄、性别、BMI、收缩压、是否合并糖尿病及腹膜透析相关性腹膜炎、是否服用α受体阻滞剂)后结果显示B1组发生心血管事件的风险是B2组的3.801倍(95%CI：1.920～7.525,P<0.001),见表4。累积发病曲线显示B1组患者发生心血管事件的风险显著高于B2组(P<0.001),见图2。

表4 血清碳酸氢盐对腹膜透析患者发生心血管事件的竞争风险模型

3 讨论

乳酸透析液虽可帮助PD患者纠正酸中毒,使其酸碱状态得到改善,但相关研究显示代谢性酸中毒仍在PD患者中普遍存在[3,11]。之前大多数研究都着力于透析患者血清碳酸氢盐水平的横断面研究,但单个特定时间点的测量并不能代表整个透析期间患者的血清碳酸氢盐水平,TA-Bic能更可靠地反映透析患者的代谢状态。本中心的研究表明18%的PD患者TA-Bic<24 mmol/L,与Chang et al[11]的研究结果相似,但低于Vashistha et al[12]的结果(>25%),可能与本研究样本量较小、PD患者规律随访、出现酸中毒后及时纠正等原因有关。

本研究重点探讨了血清碳酸氢盐水平与PD患者心血管事件的关联性,结果表明TA-Bic<24 mmol/L的PD患者心血管事件发生风险更高,且调整多种混杂因素后,多因素Cox比例风险模型及竞争风险模型均提示较低的TA-Bic水平与PD患者心血管事件的发生风险独立相关。既往Chang et al[11]的临床研究表明,TA-Bic水平较低的PD患者发生心血管疾病死亡率较高,且随TA-Bic水平下降死亡率逐渐增加。本研究单因素分析结果显示,PD患者初始透析时较高的BMI、收缩压水平、合并糖尿病以及α受体阻滞剂用药史与PD患者心血管事件的发生有关。肥胖可通过改变患者血流动力学、引起慢性炎症、内皮功能障碍等机制进而促使心血管事件的发生。既往有研究[13]表明,较高的收缩压水平是PD患者发生心血管事件的独立危险因素。糖尿病可通过诱导氧化应激、炎症及内皮功能障碍等机制使PD患者发生心血管事件[14]。α受体阻滞剂可引起心动过速,且应用α受体阻滞剂的患者常伴有难治性高血压,可能增加PD患者心血管事件的发生风险。但在多因素分析中上诉4个变量差异无统计学意义。

心血管事件作为PD患者的主要并发症,也是其死亡的主要原因之一,代谢性酸中毒引起PD患者发生心血管事件的机制尚不清楚,可能与下列原因有关：①代谢性酸中毒引起PD患者内皮素-1的分泌增加并通过激活其与内皮素受体A(ETA)结合,使血管收缩、血压升高,同时引起反射性心率下降,造成心肌供血不足,促进心血管事件的发生[15];②代谢性酸中毒通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,引起水钠潴留、心肌纤维化及心室重塑等[16];③代谢性酸中毒抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶的活性,同时导致心肌收缩力下降,从而引起心力衰竭等心血管事件的发生;④代谢性酸中毒诱导炎性因子的释放,加重炎症反应,引起血管内皮功能障碍、心肌细胞凋亡及坏死,增加心血管事件的发生风险[4]。

本研究有以下几个方面的不足之处。第一,本研究是一项样本量相对较小的观察性研究,因此,TA-Bic与心血管事件之间的因果关系需要进一步证实。第二,本研究缺少PD患者动脉血气分析的数据,低血清碳酸氢盐水平并不能诊断为代谢性酸中毒,因为代谢性酸中毒是指动脉血pH值的降低,并伴有碳酸氢盐浓度降低及动脉血二氧化碳分压继发性降低。因此,无法确定PD患者低碳酸氢盐水平是否与酸中毒相关,后期拟增加PD患者动脉血气的标本,探索动脉血气中实际碳酸氢盐水平与PD患者心血管事件的相关性。第三,本研究中TA-Bic<22 mmol/L的PD患者较少,仅分为TA-Bic<24 mmol/L和 TA-Bic≥ 24 mmol/L两组,无法得出TA-Bic对心血管事件影响更加可靠的截断值,后期拟扩大样本量进一步细分亚组及分析。

综上所述,本研究中血清碳酸氢盐水平是PD患者发生心血管事件的独立影响因素,较低的血清碳酸氢盐水平使PD患者心血管事件的发生风险更高。因此,监测PD患者透析期间的血清碳酸氢盐浓度对预测PD患者心血管事件的发生、改善PD患者预后可能有重要价值。