基于“心-肾轴心系统”学说浅谈心肾综合征

敖卓君，焦剑

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药研究院附属医院，天津 300120）

近年来，国内外相关分析报告及实验数据研究显示，肾功能的下降与人群患心血管病风险升高有着密不可分的关联，随着慢性肾脏病（chronic kidney，CKD）发病率的升高，心力衰竭等心血管相关疾病发病率也随之升高，约63%的慢性心力衰竭患者存在肾功能的异常，近40%的CKD 患者死于心血管疾病［1-2］。此类心肾两脏之间乃至受其牵连而致全身多器官病变的系统性疾病在临床上被定义为心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）。目前，CRS的发病机制和病理变化尚未完全明晰，西医方面的临床治疗手段也相对局限。本文从“心-肾轴心系统”角度分析CRS，以期为该病的中西医结合治疗提供理论支持。

1 心肾综合征概述

根据肾功能衰竭合并心力衰竭患者的临床特征和生理病理变化，2010 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）及急性透析质量倡议（ADQI）提出CRS的定义为“心脏或肾脏其中之一发生急慢性病理损伤将会导致另一器官的急慢性病理损伤，两者相互作用、损伤、衰竭的临床综合征”，并划分了5种亚型［3］。该病以憋气胸闷、端坐呼吸、活动后心慌气短、顽固性水肿、尿量减少等为主要临床表现。

目前，现代医学对于CRS相关发病机制的阐述大致可分为血流动力学障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活、交感神经系统（SNS）的异常兴奋、氧化应激反应、系统炎性反应、贫血等［4］。以上几种机制中，血流动力学障碍是该病的主要致病因素，心功能不全的患者易出现心排血量减少的情况，导致肾脏血流灌注不足、肾小球滤过率（GFR）下降，以及水钠潴留、中心静脉压升高等一系列病理改变，继而造成肾脏组织和功能不可逆损伤［5］。肾脏组织缺血使RAAS系统过度激活，持续分泌肾素、血管紧张素、醛固酮（ALD），以上激素的过度释放也会引起血管收缩、肾小球滤过率降低、水钠潴留、SNS兴奋、炎性反应、氧化应激等，最终造成心肌重构及肾脏纤维化等不可逆的心肾损伤［6］。CRS预后差，致死率高，治疗手段也相对有限，西医治疗该病主要为正性肌力药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、他汀类、β受体阻滞剂等药物治疗及血液透析治疗，但治疗效果有限。

古代中医理论中并不存在明确的“心肾综合征”病名，现代医家根据该病临床表现及病理特点，将其归为“怔忡”“虚劳”“水肿”等范畴。本文基于国医大师张大宁教授提出的“心-肾轴心系统”学说对CRS 进行探讨。

2 “心-肾轴心系统”学说概述

国医大师张大宁教授结合中医学传统的“心肾相交”理论基础，在充分研究肾实质的本质后，提出“心肾轴心系统”学说，其内涵主要结合现代医学“神经-内分泌”调节系统及“心肾相交”理论，同时涵盖其他如心肾异病同治等理论。中医心肾两脏之间存在相互促进与相互制约的相对平衡关系，即“心-肾系统”，“轴心”表示此系统在人体的生理活动和病理变化中起着重要的轴心作用［7］。《素问·灵兰秘典论》曰：“心者，君主之官，神明出焉。”心在人体的整个生理活动中占据着统治地位，能有效调节人体的各项生理活动节律。《素问·灵兰秘典论》言：“心者，五脏六腑之大主也。”心的生理功能维系着包括肾脏在内的五脏六腑的正常运转。肾为先天之本，藏生殖之精，主导人之先天禀赋、生殖之能及生长发育；又藏五脏六腑之精，对人体各脏腑、骨骼等器官和组织有滋养之功。此外，肾为五脏六腑之本，《景岳全书》言：“五脏六腑之阴，非肾阴不能滋助，五脏六腑之阳，非肾阳不能温养。”故心的生理功能能否正常运转也与肾的生理活动密不可分。心肾之间相互促进、相互牵制的关系，使心肾乃至整个人体的生理达到相对平衡。《备急千金要方·心脏脉论第一》言：“夫心者火也，肾者水也，水火相济。”心位在上焦，性阳，五行当属火；肾位在下焦，性阴，五行当属水。心火下降则能助肾阳，使肾水温而不寒；肾水上济则能滋心阴，使心火不亢。一旦心肾之间、水火阴阳之间的平衡被打破，则会表现出一系列的病理变化，即“心肾不交”。

张大宁等［8］认为，现代医学对应的中医肾实质是包含神经-内分泌-免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA 轴）、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）和下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT 轴）及生殖系统、泌尿系统、部分自主神经系统在内的大范围系统，这一观点也被大部分医家认可。“心主神明”，“神明”即指大脑的意识思维，张大宁等［8］认为中医心的实质指的不是局限于解剖学层面的心脏，而是指能通过大脑皮层-下丘脑-垂体控制系统对意识进行统摄的系统。心肾相交可定义为中枢神经-内分泌系统之间的相关反馈调节，“心火下降于肾”则为神经中枢系统向下对垂体、肾上腺皮质、性腺等各靶腺进行调控，反之，各靶腺对神经中枢的调控进行相应的反馈，则为“肾水上达于心”，该反馈机制有效应对外界刺激并作出反应，完成机体自稳态的调节。

3 基于“心-肾轴心系统”理论探讨心肾综合征

CRS的病位以心、肾为主，同时涉及肺、脾、肝三脏；病机以心肾不交、水火不济为根本；病理产物以水饮、血瘀多见。心者，君主之官也，心阳又称为“君火”，其主温煦、推动。肾阳为五脏六腑阳气之本，又称为“相火”，其功在于推动促进全身水液的气化和输布。如《重订严氏济生方》言：“心火上炎而不息，肾水散漫而无归，上下不得交养，心肾受病。”心肾之阴阳不相交，肾阴虚，无水上济心阴，使心阴虚而心火独亢，出现心慌气短、燥扰不宁等症状；心阳虚则无心火下降以温肾阳，则会导致肾阳虚衰，气化蒸腾无力，使寒凝于内，阴水泛滥于全身，病理产物如水饮产生，出现喘憋及颜面、四肢乃至全身水肿等水液代谢异常的症状。心肾阳虚无以推动气血运行，则气滞血瘀，久之瘀毒内生。若病久失治，则逐渐阴阳两虚，最终走向CRS终末期，阴竭阳亡，精神离绝。

在神经-内分泌网络中，HPA 轴是重要的组成部分，由下丘脑室旁核、垂体、肾上腺皮质组成，主要通过下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，再由ACTH促进糖皮质激素如皮质醇（COR）等的分泌，这些激素作用于相应靶点，从而完成对人体的复杂调控，COR又能反作用于垂体和下丘脑，形成反馈调节环路［9］。当人体处于正常生理状态时，HPA 轴保持动态平衡，但当机体处于压力、应激、炎性反应、免疫应答或器官组织病变等状态时，短期内HPA 轴节律的改变尚能代偿性维持内环境平衡，但长期的HPA 轴紊乱终会导致内环境紊乱和各种疾病的产生［10］。HPA 轴在CRS的研究中很少被提到，但CRS的发生发展过程与神经-内分泌系统的持久激活及功能紊乱密切相关。已有研究表明，慢性应激、慢性炎症及其他刺激破坏HPA轴反馈调节机制可使CKD患者体内COR水平升高，短期内内源性COR增多，会代偿性增加GFR，从而改善肾功能，但长期增多则会加重肾小球硬化，降低GFR，进一步损伤肾功能，肾功能不全则COR排泄减少，又使COR 水平持续升高，而高COR 水平可能增加心血管疾病发病风险［11-13］。心力衰竭患者HPA轴亦处于慢性激活状态，高COR水平的患者心力衰竭程度更为严重，提示COR可能直接参与慢性心力衰竭的病理过程［13］。COR 在血液中的循环浓度是ALD的100～1 000倍，其对盐皮质激素受体（MR）的结合能力与ALD相当，正常情况下，MR受11βHSD2的保护（该酶将有活性的COR转换为无活性的氢化可的松，使MR免于被COR激活），但心肌细胞中缺乏11βHSD2，且该酶在炎性反应、氧化应激等情况下的作用会减弱，高水平COR很可能成为MR激动剂，激活肾素-血管紧张素系统，促进心力衰竭病情进展，同时该酶还会协同ALD激活终末期肾脏病患者的MR，增加心血管疾病发生风险［14-15］。此外，过度活跃的HPA 轴可通过ACTH 促进ALD分泌，从而影响水液代谢［16］。如前文所述，ALD参与RAAS、血流动力学、氧化应激等与CRS发病机制有关的各个环节，ALD过量可导致机体出现水钠潴留、代谢紊乱、血压升高等病理改变，造成心肌重构及肾纤维化等心肾功能损伤，甚者最终引起心肾衰竭。基于以上研究，笔者推断HPA 轴可能参与CRS的病理进程，且其节律紊乱能导致CRS病情的恶化。目前，关于CRS中的HPA 轴节律变化及其可能影响的研究较少，还需进行大量深入研究以印证此推断。此外，本文着重基于“心-肾轴心系统”中HPA轴的变化对CRS进行探讨，其他相关靶腺轴及系统变化在CRS发病中的作用也亟待更多的探索。

4 基于“心-肾轴心”学说的心肾综合征中医论治

根据CRS以心肾两虚为本、水饮瘀血为标实的病机，可施以调补心肾、活血利水等治则治法。张大宁教授所创的补肾活血法适用于治疗肾虚血瘀证，该疗法通过调节机体神经-内分泌系统（尤其是下丘脑-垂体-靶腺轴）、自主神经系统及免疫系统，平衡机体分子生物水平，改善微循环等发挥作用的［17］。该法重用黄芪以补肾强心、益气利水，配川芎、丹参、赤芍以活血化瘀，大黄、大黄炭荡秽排毒，白术、葶苈子、补骨脂、桂枝等健脾固涩、温阳利水。现代药理研究表明，黄芪能改善HPA轴功能，降低患者ACTH 及COR水平；赤芍能抑制皮质酮水平，抑制RAAS系统；丹参可降低皮质酮水平并抑制炎性反应；白术可减轻水肿、利尿、抗血小板聚集等；桂枝在抗感染、缓解肾小球硬化、稳定血压等方面也发挥着重要作用［18-21］。补肾中药治疗HPA轴失衡的机制在于调节血浆CRH、COR、ACTH水平，对纠正HPA紊乱是多方面的［22］。综上，运用中医药手段治疗CRS或能取得较好治疗效果，且可避免西药治疗的毒副作用。

5 小结

CRS病理机制复杂，目前西药在临床上的应用及其治疗效果也较为局限，而中医药能有效改善CRS患者临床症状，延缓疾病进程，具有极大的优势和潜力，因此可作为该病诊疗方法之一。现阶段对于“心-肾轴心系统”在该病的生理病理机制中的作用尚有极大研究空间，还需在未来的不断探索中去明晰。