基于神经-内分泌-免疫网络探讨天灸治疗过敏性鼻炎的作用机制※

陈思洁，余常，王蕊

（1.成都中医药大学，四川成都 611100；2.四川中医药高等专科学校，四川绵阳 621000）

过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又称变态反应性鼻炎，是一种由于吸入变应原而致鼻黏膜发生变态反应的非感染性炎症，主要表现为鼻痒、打喷嚏、流清涕、鼻塞等症状［1］。AR 与自身体质和外界环境激惹密切相关，大多迁延难愈、反复发作，且易诱发其他疾病如过敏性鼻窦炎、鼻息肉、哮喘、慢性支气管炎、中耳炎和睡眠障碍等，降低患者生活质量。现代医学治疗AR主要采用激素药物治疗、免疫治疗等，但存在一定的局限性，其临床总有效率仍低于预期效果，且不良反应报告较多，因此寻找安全可靠的补充替代医学方法已成为治疗AR的重要方向［2］。

天灸，亦称自灸或发泡灸，属于体表刺激疗法。与内服给药相比，天灸疗法可以使药力直达病灶，且毒副作用小，药物释放时间长［3］；还能通过刺激局部穴位激活体内效应靶点，从而协同增强机体的调节作用［4］。相关研究表明，天灸疗法的作用机制为通过局部皮肤刺激引起微环境的变化，使物理信号转化为生物信号，效应区信号输出增多，效应级联随之放大，进一步激活机体神经-内分泌-免疫网络（NEI）［5］。此外，天灸也可让穴位上的药物经角质层被动扩散到对应效应区，通过毛细血管、淋巴液、内分泌液而直接作用于靶位或进入体循环后对人体产生整体调节效应。神经、内分泌系统作为NEI的重要始动因子，同免疫系统的最终效应机制密切联系，且三者对AR的作用通路及相互作用网络是未来研究的趋势所在。本文从神经、内分泌、免疫三方论述，概括总结天灸治疗AR的相关机制，以期未来进一步挖掘探讨天灸在AR防治中的潜在价值及作用。

1 神经调节机制

外周副交感神经功能亢进，是AR 患者长期维持鼻超敏反应的主要原因［6］。中枢神经系统中神经肽释放异常、神经元活性下降、连接度降低等也与AR患者鼻痒、鼻塞等躯体症状及心理状态紊乱密切相关。研究发现，AR患者鼻黏膜中过度兴奋的外周副交感神经，可通过持续去极化动作电位，增加传出冲动，使得其支配的腺体分泌增加，外周血管扩张，血管通透性增高，从而导致鼻腔浆液过度分泌，引发鼻痒、鼻塞、流涕等典型症状［6］。

抑制鼻腔副交感神经反射，降低鼻黏膜敏感性，从而减少黏膜内浆液腺和黏液腺分泌，是改善AR 症状的重要效应通路之一。蝶腭神经与翼管神经作为鼻腔内最主要的副交感神经，支配着绝大部分鼻腔及鼻窦区域黏膜的感觉传导、血管舒缩及腺体分泌，为临床常用的抑制鼻黏膜副交感神经的效应结构［7］。天灸疗法通过减少蝶腭神经与翼管神经内神经递质［7］和神经肽释放抑制神经反射，从而降低鼻黏膜敏感性，使黏膜内浆液腺和黏液腺分泌减少，改善鼻内通气状况。李维等［8］研究发现，抑制副交感神经兴奋能够防止相关细胞因子诱导CD4＋T细胞产生白细胞介素（IL）-4和肿瘤坏死因子（TNF）-α，阻碍免疫应答向具有细胞毒性的辅助型T细胞2（Th2）偏离，从而缓解黏膜内皮损害及炎症浸润。相关研究表明，抑制副交感神经释放乙酰胆碱（ACh）可以抑制Th2细胞活化，具体机制包括ACh通过阻断M3毒蕈碱乙酰胆碱受体通路，防止T细胞亚群向Th2转化，抑制IL-13和干扰素（IFN）-γ的释放，改善患者局部炎性反应［9］。

除调节副交感神经外，天灸还可通过兴奋交感神经，发挥对副交感神经的间接抑制作用。研究发现，背俞穴药物贴敷可有效刺激分布于胸椎旁的交感神经，进一步上行激活胸段的交感神经节，防止迷走神经兴奋，诱发肥大细胞释放过敏性介质，避免该神经支配的呼吸道内皮挛缩，从而缓解通气障碍［10］。此外，天灸也可通过刺激中枢神经递质释放，达到恢复呼吸道免疫平衡的效应。研究发现，经天灸干预的哮喘模型大鼠脑组织中存在β-内啡肽与IL-1 的聚集现象［11］。β-内啡肽作为神经免疫肽，由中枢系统产生释放后经循环系统进入免疫器官，直接影响淋巴细胞转化，抑制多种免疫细胞及因子的活性，从而减轻体内炎症［12］。IL-1是由星形胶质细胞、小胶质细胞分泌的一种多肽类物质，可直接作用于腺垂体，通过垂体-肾上腺轴促进肾上腺皮质激素（ACH）的释放［13］。ACH 通过抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减少循环血液中的淋巴细胞数量，改善AR患者局部炎性反应，从而恢复体内免疫平衡。

此外，天灸还可调节中枢神经内P 物质（SP）含量，进一步改善AR 相关症状。蔡诗茹等［14］研究发现，天灸可抑制中枢神经纤维释放，阻断嗜酸性粒细胞释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过程，防止CRH 促巨噬细胞脱颗粒产生炎症，减轻鼻黏膜局部变态反应。黄河银［15］研究发现，系列穴位刺激诱发释放的神经肽SP，能直接抑制鼻部免疫球蛋白E（IgE）和IL-4的释放，逆转鼻黏膜和海马区的退行性变，从而改善患者的一系列神经症状。

除SP外，其他中枢神经相关蛋白如神经生长因子（NGF）对人体上呼吸道敏感性及内皮纤维化联系密切。李宁等［16］发现，穴位贴敷可减少豚鼠体内神经生长因子（NGF）含量，一方面可阻断神经元中p75NTR、Trk A受体与SP的表达，减少人体对温度和机械性刺激产生的知觉过敏感化，降低气道高敏感性。另一方面通过减少具有促纤维化功能的前炎症因子如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）等的合成，抑制成纤维细胞的收缩和迁移，防止上皮组织纤维化、血管形成和平滑肌增生。

有研究表明，由于AR 的过敏反应直接影响中枢神经系统的生化反应，AR患者的躯体症状与焦虑、抑郁间的相关性相当高［17］。天灸作为一项有效的抗焦虑手段，可通过恢复脑组织间的中枢信号传导，改善AR患者的躯体症状与不良情绪。由于其解剖结构与嗅束沟密切相邻且参与许多复杂的躯体运动功能。因此，唐晓莹等［18］推测扣带回可能是天灸改善AR症状的重要效应区域，对其进行验证后发现，经天灸治疗后的患者中枢功能恢复更加明显，扣带回等边缘系统激活程度更高。其治疗机制主要为天灸通过激活胼胝体的辐射纤维及经内囊的投射纤维，改善各皮质区沟通与连接作用，从而恢复机体嗅觉功能，改善情绪活动及疼痛反应。此外，万力生等［19］发现天灸还可通过抑制SP含量，减弱感觉神经传递冲动，防止中枢产生过敏，避免神经反应加强、靶器官炎症加重的恶性循环。

某些小分子肽，也对改善AR 患者躯体焦虑症状起着重要作用。除调控局部激素含量直接产生效应外，天灸还可通过“鼻-脑”通路达到从中枢直接调控机体免疫的目的。研究发现，当天灸刺激局部肽类物质释放后，某些脂溶性好的小分子可透过血脑屏障到达脑组织［20-21］。MAREK S等［22］认为此类蛋白可恢复大脑额顶网络和突触网络的功能连接，改善额顶网络在高阶神经的认知处理，从而调节AR患者注意力及集中力下降等情况。

2 内分泌调节机制

人鼻黏膜中存在的非肾上腺素能非胆碱能（NANC）、肾上腺能神经纤维可通过分泌SP与肾上腺能激素等神经激素调控局部免疫及炎症平衡。研究发现，AR患者中的NANC 神经纤维存在过度兴奋现象，可通过自分泌或旁分泌释放多种神经肽如SP，直接作用于鼻黏膜血管和腺体，使血管通透性增加，腺体分泌增加；或作用于肥大细胞，促使组胺等炎症介质释放，加重局部炎症因子的浸润［23］。此外，SP还能通过轴索反射，引起副交感神经兴奋，加重生物学效应［24］。

天灸通过调节AR 患者体内的NANC及肾上腺能激素以达到治疗AR 的目的。钟珊等［25］研究NANC神经纤维发现，天灸通过刺激皮肤神经感觉末梢，激活神经-内分泌反射机制，减少SP含量，增加血管活性肠肽的合成和释放，从而实现对气道神经源性炎症的抑制。赵爽等［26］发现抑制SP释放，可减少嗜酸性粒细胞的聚集及炎症因子浸润，降低血清抗体IgE释放，从而改善局部抗原抗体反应，恢复黏膜局部免疫功能，缓解鼻部症状。廖红明等［27］发现天灸可通过抑制神经末梢内肽类激素的释放，降低鼻黏膜对变应原的反应性，减轻AR患者对外界环境的敏感性，降低AR的发作频率。

有研究表明，天灸疗法可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴影响血清CRH、ACTH 和皮质醇水平［28］。通过控制HPA轴系统的内分泌功能提高皮质醇含量，不仅抑制炎症因子合成，恢复机体的免疫功能，使人体达到稳定的状态，还能降低呼吸系统和脾组织中CD4＋T细胞miRNA-155的表达，减轻呼吸道炎症［29］。

3 免疫调节机制

AR本质上是由于鼻黏膜变态反应引发的局部炎症免疫失调。其发病机制主要为吸入性抗原如尘螨、花粉等在鼻腔内发生速发型Ⅰ型超敏反应，造成鼻黏膜充血、水肿等一系列免疫病理过程。因此，抑制鼻黏膜变态反应，改善局部免疫炎症状态，是治疗AR的直接手段。

目前大量研究证明，天灸可从免疫因子、免疫细胞和免疫通路3方面发挥对AR的治疗效应。在免疫因子方面，臧艳艳等［30］发现天灸可通过降低血清中IL-4和IL-10的含量，抑制血管内皮细胞和炎症细胞的激活，预防淋巴细胞增殖及黏附分子诱导，减轻过敏介质的释放，进而缓解患者的鼻炎症状。李阳阳等［31］发现，天灸可减少IL-5的含量，从而抑制循环中的嗜酸性粒细胞募集、增殖、分化，抑制肥大细胞脱颗粒，减轻体液免疫应答。李辉等［32］发现贴敷可通过调节性升高小鼠血清IFN-γ，使Th1／Th2细胞的平衡向Th1方向倾斜，防止形成以Th2细胞主导的IgE超敏反应。除影响白介素、干扰素等免疫抑制剂外，天灸还可通过影响其他分子及免疫球蛋白发挥抗炎效应。王营营等［33］研究发现，天灸可显著降低血管细胞黏附分子（VCAM-1）的局部含量，发挥阻断淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等黏附于血管内皮的功能，从而减轻炎症细胞对黏膜内皮的破坏过程。WEINSTEIN S F 等［34］发现，天灸可通过降低血清IgE含量，抑制该抗体与肥大细胞或嗜酸性粒细胞结合，避免诱导级联免疫发生，从而减轻过敏相关症状。

在免疫细胞方面，邹晓军等［35］发现天灸通过产生局部刺激促进效应区皮肤树突状细胞（DC）的募集与迁移，使得淋巴器官获得由不同来源DC介导的免疫通路，并主要通过调节Th1／Th2细胞之间的平衡恢复正常免疫功能，达到改善机体免疫应答能力，抑制患者鼻腔过敏性炎症的效果。

在信号通路的研究中，天灸可通过STAT信号通路调节Th1／Th2平衡［36］。该通路一方面降低IL-2、IL-4、IgE水平，另一方面升高IFN-γ，从而降低外周血嗜酸性粒细胞数量，减轻气道炎症细胞浸润，改善气道黏膜上皮坏死，以恢复黏膜的正常通气功能。此外，抑制TGF-β也可防止具有破坏上皮功能的金属蛋白酶转录和翻译，使气道黏膜上皮细胞的胞外基质蛋白合成增加，从而恢复上皮的屏障功能，修复裸露的神经纤维，避免神经-免疫级联加重气道高敏感性。

4 小结

天灸可通过神经、内分泌、免疫3个方面调节AR患者的局部非特异性炎症。在神经调节机制方面，天灸既可抑制外周副交感神经以减轻鼻黏膜分泌，又可促进中枢神经肽释放和神经元连接，缓解躯体症状。在内分泌调节机制方面，天灸主要通过调控SP、肾上腺能等激素释放减轻局部炎性反应。在免疫调节机制方面，天灸可通过免疫细胞、免疫因子和免疫信号通路等直接抑制鼻黏膜局部变态反应。由此可见，NEI通过神经元信号传导，神经肽及内分泌激素释放，免疫因子信号传递相互影响，最终作用于AR患者局部黏膜，以达到减轻变态反应的目的。

然而，由于临床研究中天灸药物、贴敷穴位选择不尽相同，一定程度上降低了研究的可重复性。另一方面，临床研究的样本量不够大，一些研究缺乏标准，质量低下，也阻碍此类研究进一步科学化。此外，NEI网络间的功能联系缺乏更多的临床试验以深入挖掘其作用机制，大多数研究仍停留在发掘单系统的独立影响而缺乏系统间的信号交互通路研究，阻碍NEI网络的进一步探索。在此基础上，本文通过有机整合神经、内分泌及免疫系统3个层次，进一步梳理天灸治疗AR不同层次系统间的网络功能连接机制，为未来天灸疗法的临床转化和应用提供科学依据。

总而言之，虽然基于NEI网络治疗AR的作用机制仍需大量高质量的实验研究进行验证，但天灸疗法作为一种防治AR的安全可靠的补充替代医学方法，不仅具有深厚的历史渊源，且在西医支持下发现其作用机制确切，疗效肯定，为其临床推广应用提供了良好的依据。

由此可见，天灸具有重要的临床及科研价值。基于NEI网络探讨天灸治疗AR 的作用机制不仅验证了其科学性，且为天灸作为一种有效可靠的治疗手段在未来慢病管理实施中发挥巨大作用提供了依据。