2010年美国骨髓移植会议临床热点荟萃

韩伟 刘开彦

2010年2月24～28日美国骨髓移植会议在佛罗里达州奥兰多举行，来自世界各地的近2000名造血干细胞移植专家就造血干细胞移植所涉及的细胞生物学、病理生理学、免疫学、临床医学等各自关注的不同专题进行了交流和学习，如异基因造血干细胞移植宿主抵抗的生物学机制、欧美造血干细胞移植治疗自身免疫病的现状、NK细胞抗病毒及抗肿瘤免疫的分子生物学基础、造血干细胞移植后的免疫重建问题及异基因造血干细胞移植后复发的治疗等。本文就共同关注的部分临床热点问题作一简介。

1 非亲缘造血干细胞移植的供者选择

在非亲缘造血干细胞移植供者选择中，HLA配型非常重要。美国国家骨髓捐献者资料库(National Marrow Donor Program，NMDP)的Lee SJ等回顾分析了NMDP 3857对供受者资料，结论显示供受者基因水平HLA-A、B、C、DRB1位点相合有最好的总存活率，供受者HLA-DQ或DP位点不合对存活率无明显影响，其他每一个位点不相合可使预期存活率每年降低9%。供受者基因水平与抗原水平配型不合患者之间存活率无明显差别。

非亲缘供者选择中非HLA的影响因素包括“供者相关”因素如年龄、性别、CMV血清学状态、ABO血型等与“系统相关”的影响因素如地理区域、加入骨髓捐献计划的协议、供者中心的运行情况等。Kollman C等回顾分析NMDP的资料得出结论，传统的非HLA影响因素对于移植的结果影响较小。将来，能够预测快速、有效、成功选择供者的“系统相关”因素可能补充或代替传统的非HLA因素来决定供者的选择，这些因素包括供者信息联系的通畅、供者捐献的动机和协议以及供者中心和采集单位的运行情况等。

2 HLA半相合造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤

部分相合或半相合的亲缘造血干细胞移植对于缺乏HLA相合的亲缘或非亲缘供者的恶性血液系统肿瘤患者是一可行的治疗选择。在预处理方案、移植物处理和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的药物预防方面的进步减少了发生致命的移植物排斥反应和严重的GVHD风险。临床观察提示，在HLA半相合移植中，NK细胞的同种异体反应性可减少急性髓细胞白血病患者复发的风险。NK细胞输注可能利用移植物抗白血病效应同时又不增加GVHD发生率。

美国约翰霍普金斯(Johns Hopkins)肿瘤中心的Fuchs EJ报告了其中心185例血液系统恶性肿瘤患者采用HLA半相合供者非清髓造血干细胞移植后采用大剂量环磷酰胺联合他克莫司及吗替麦考酚酯预防GVHD的结果:Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD累积发生率为31%，慢性GVHD累积发生率是15%;1年累积非复发死亡率和复发率分别是15%和50%;移植后1年实际无事件存活率为35%。

北京大学血液病研究所的黄晓军教授在会议上就其所在单位近年来完成的831例HLA半相合造血干细胞移植作了专题报告。移植后Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率为55．0%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率为23．1%;局限性和广泛性慢性GVHD的累积发生率分别是21．3%和23．3%。在高危患者中，3年复发率在急性髓细胞白血病患者为20．2%，急性淋巴细胞白血病患者为48．5%。20例复发的患者接受了改良的供者淋巴细胞输注，15例患者完全缓解，2年无病存活率为40%。此结果引起与会专家的关注。

3 造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征

年龄和疾病的状态是决定骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者能否移植的主要因素。国际骨髓移植登记组的Cutler CS等的回顾分析表明中危-2和高危患者移植后有更长的生存期，而对其他危险分层者延迟移植则是更好的选择。美国血液和骨髓移植学会2009年共识建议，MDS诊断为国际预后评分系统中危-2或高危患者以及具有不良预后因素的低危患者应早期进行造血干细胞移植。

由于缺少随机前瞻性研究，移植前进行诱导化疗的意义尚不明确。美国弗雷德哈钦森(Fred Hutchinson)肿瘤研究中心的Scott BL等的回顾分析并未显示接受移植前诱导化疗有明显的生存优势，即使复发的风险有所降低。因此，是否接受移植前诱导化疗还应根据患者具体病情决定。

美国安德森(M．D．Anderson)肿瘤中心的de Lima等认为移植前应用去甲基化类药物可稳定病情，使患者有充分的时间等待移植，对移植无不良影响，与传统的化疗效果相近。阿扎胞苷具有免疫调节作用，移植后使用可能增加移植物抗白血病效应，目前该中心正在进行Ⅲ期临床试验。MDS患者移植前治疗和移植预处理的系统性在疾病治疗的整体方案中占有重要地位，移植后的药物和免疫治疗是将来的研究方向。

4 再生障碍性贫血的病理生理研究与治疗进展

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的Young NS报告的大多数再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)患者的免疫学异常为免疫抑制治疗(如抗胸腺细胞免疫球蛋白联合环孢素)提供了依据，75%的患者可获得血液学反应。近来，对AA的发病机制有更深入的了解，部分AA患者端粒维持的缺陷是免疫抑制治疗后发生骨髓衰竭、复发和克隆演变的重要原因。在继发AA患者中检测端粒酶基因复合体的遗传突变，对于临床治疗有重要的提示意义。

来自意大利圣马蒂诺(San Martino)医院的Bacigalupo A认为，儿童AA患者进行HLA相合的同胞移植时，应以传统的CY200为预处理方案，采用骨髓为干细胞来源，环孢素联合甲氨蝶呤预防GVHD;成人患者可试用氟达拉滨+环磷酰胺联合抗胸腺细胞免疫球蛋白作为HLA相合同胞移植的预处理方案;无HLA相合同胞供者时，应首先考虑HLA 8/8相合的非亲缘供者，其次是7/8相合的非亲缘供者或1个位点不合的亲缘供者，首选的预处理方案是氟达拉滨+环磷酰胺联合抗胸腺细胞免疫球蛋白及低剂量(2 Gy)全身照射。非亲缘脐血移植治疗AA尚在探索阶段。

5 甲氨蝶呤联合钙调磷酸酶抑制剂是否仍为急性GVDH的标准预防方案

来自美国弗雷德哈钦森肿瘤研究中心的Storb R认为甲氨蝶呤+环孢素或甲氨蝶呤+他克莫司显著提高了HLA相合移植受者的存活率，但也有许多弊端，如需要长期用药，受者免疫功能延迟恢复，并且疗效并不稳定，很多受者仍死于急性GVHD及相关并发症。理想的GVHD预防方案包括可诱导宿主反应淋巴细胞凋亡，同时供者记忆T细胞不受影响，从而诱导供受者免疫耐受及免疫功能快速重建。目前对于如何分离GVHD与移植物抗肿瘤效应尚缺少了解，此方案最大的顾虑是可能导致血液系统恶性肿瘤复发。

美国戴纳费伯(Dana-Faber)肿瘤研究所的Cutler C则认为与标准的甲氨蝶呤+环孢素方案相比，许多药物预防急性GVHD有相似或更好的效果，比如抗胸腺细胞免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、雷帕霉素、TNF-α拮抗剂etanercept等。未来应探索更有效的预防方案，既可防止急性GVHD和慢性GVHD，又允许快速免疫重建，同时保留移植物抗肿瘤效应。