9例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床分析

邱迟娥 殷应勇

云南省昭通市第一人民医院（657000）

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症是指一些原因不明的活化凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）明显延长的出血患者，对维生素K治疗有效，停药后易复发。此病在临床上并少见，但并未引起临床医师重视，为进一步提高对此病的认识，我们报道9例患者的临床特征及治疗方案。

1 病例和方法

1.1 病例资料

2005年1月至2009年1月我院收治9例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者，其中男性5例，女性4例;年龄30～65岁，平均年龄46岁。9例患者均有皮下出血，6例患者表现血尿，4例患者出现鼻出血及牙龈出血，2例患者出现阴道出血。

1.2 实验室资料

9例患者就诊时APTT为90～110秒，平均为98秒；PT为25～45秒，平均为34秒，均明显延长。所有患者出血时间、纤维蛋白原、凝血酶时间及血小板计数均正常。因为我院实验室条件有限，未进行FⅡ FⅦFⅨ FⅩ活性测定及外周血长效抗凝血物质检测。

1.3 诊断标准[1-3]

1.3.1 有可疑鼠药中毒史、出血症状明显、伴有APTT及PT明显延长者。

1.3.2 实验室指标：具有下列至少一项异常：①血APTT及PT明显延长；②FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性降低；③外周血中检测出长效抗凝物质；④维生素K治疗有效。如果没有条件进行FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性检测，则①和④项为诊断必备条件。

1.3.3 需要排除遗传性凝血因子缺乏症、获得性凝血因子抑制物、肝脏及胆道系统疾病及弥漫性血管内凝血等。

1.4 治疗方法

所有病例均予维生素K1（30～50mg/d）静脉输注，同时予新鲜冰冻血浆等替代治疗。除血尿患者外均予止血芳酸抗纤溶、适量糖皮质激素减轻毛细血管通透性。

2 结 果

2.1 病因

4患者误食抗凝血鼠药，3例患者有口服中药史，2例患者病因不清。

2.2 诊断

患者自有出血症状至诊断明确的中位时间为2～9d，平均为5d，2例因血尿收到泌尿科，后发现有皮下出血转入我科，2例因消化道出血收到消化科，后发现牙龈出血及鼻出血转入我科，另外5例因血尿、鼻出血及牙龈出血多部位出血收到我科，上述病例均查凝血功能发现活化凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）明显延长，均予维生素K治疗有效，排除遗传性凝血因子缺乏症、肝脏及胆道系统疾病及弥漫性血管内凝血后诊断为获得的性维生素K依赖性凝血因子缺乏症。

2.3 预后

9例患者均予维生素K1（30～50mg/d）静脉输注，同时予新鲜冰冻血浆等替代治疗。除血尿患者外均予止血芳酸抗纤溶、适量糖皮质激素减轻毛细血管通透性，5例患者72h内PT及APTT恢复正常，4例96h内PT及APTT恢复正常，9例均好转出院，所有患者出院后继续予维生素K4（24mg/d）治疗3月后停药，病情无一例反复。

3 讨 论

维生素K依赖的凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ）都在肝脏中合成，生理情况下，上述凝血因子在其翻译加工过程中，其N端的一些谷氨酸残基需在羧基化酶催化下进行加γ-羧基化反应，而维生素K是羧基化酶反应不可缺少的辅因子[4]。获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症发病有一些常见的病因，如中草药或抗生素的使用、杀鼠药。

中草药引起获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的机制不详，此类药物中可能存在双香豆素或茚满二酮类物质，可阻断维生素K还原，因而抑制维生素K依赖的凝血因子的合成。正常肠道菌群可合成维生素K，长期服用光谱抗生素可以抑制或杀灭肠道正常菌群，导致细菌不能合成足量的维生素K。杀鼠药可干扰肝脏对维生素K的利用。

相关文献研究发现存在“超华法令”的作用。超华法令是指某些新型抗凝血毒鼠药如以溴鼠隆为代表的第二代长效抗凝血剂，抗凝血杀鼠剂保留了华法令的4-羟基香豆素母核，但是以多个不同的苯基环替代了华法令德末端甲基环，增加了亲脂性，使半衰期及毒性明显增加（比华法令强100倍以上）[3]。超华法令的作用机制在于其抑制了维生素K环氧化物还原酶（VKORC），使得FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ前体的谷氨酸不能进行羧基化形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能区，无法形成凝血瀑布，从而导致凝血的发生[5]。

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症在临床上并不少见，但容易被临床医师忽略，对于一些原因不明的活化凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）明显延长的出血患者，注意详细询问病史，有无杀鼠药中毒，有无中草药及长期抗生素使用病史，如无上述原因，经维生素K治疗后，明显延长的PT和APTT会很快纠正的患者，也应考虑获得性维生素K 依赖性凝血因子缺乏症，因此类患者存在“超华法令”作用，所以需要至少3个月的维生素K长期维持治疗。

[1]Brun GR,Howland MA,McMeedking A,et al.Long-acting anticoagulant oveidose： Brodifacoum kinetics and optimal vitamin Kdosing[J].Ann Emerg Med,2000,36(3)：262-267.

[2]Huic M,Francetic I,Bakran I,et al.Acquired coagulopathy due to anticoagulant rodenticide poisoning[J].Croatian Med J,2002,43(5)：615-617.

[3]Spahr JE,Maul JS,Rodgers GM.Superwarfarin poisoning：a report of two cases and review of the literature[J].Am J Hematol,2006,82(7)：1-5.

[4]张之南,李家增.血液病治疗学[M].北京：科学技术出版社,2005：323.

[5]邓家栋.邓家栋临床血液病学[M].上海：上海科学技术出版社,2001：1435-1436.