RAS双重阻断治疗糖尿病肾病患者的疗效

刘会贞 刘 雯 李金荣 张秋君 刘秀云 韩改颖

(禹州市人民医院内分泌科，河南 禹州 461670)

糖尿病肾病(DN)属糖尿病(DM)微血管最严重的并发症之一，其发病率为20% ～40%，已成为导致终末期肾病(ESRD)的主要原因。现已证明肾素-血管紧张素系统(RAS)与DN的发生发展密切相关，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)分别阻断RAS的不同环节产生肾功能保护作用，但有关ACEI和ARB单用与合用治疗效果的报道鲜少，其结果也存较大分歧。本研究观察贝那普利，缬沙坦单用及联合应用的效果，为临床DN治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2006年3月至2009年3月在禹州市人民医院内分泌科和肾内科就诊的DN患者135例。

1.2 诊断标准 DM诊断标准符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)标准〔1〕。DN诊断标准:有 DM病史，且符合Mogensen 制定的肾病标准〔2〕。

1.3 纳入、排除和剔除标准 纳入标准:符合DN诊断标准，Mogensen分期Ⅳ期(临床肾病期)，即:24 h蛋白尿排泄率(UPER)＞0.5 g/24 h。排除标准:①其他原发病(慢性肾炎，高血压，痛风肾，狼疮肾，多囊肾，肾病综合征等)、血液系统疾病等所致的慢性肾衰竭;②急性可塑性肾衰竭;③肿瘤、妊娠或哺乳期妇女;④对本研究药物过敏或有禁忌证;⑤并发酮症酸中毒昏迷;⑥近3个月内用皮质激素、噻嗪类利尿剂、ACEI或ARB等药物治疗;⑦肾功能Mogensen分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V期(尿毒症期)，双侧肾动脉狭窄患者。剔除标准:①入选后饮食、运动、药物治疗4～6 w，空腹血糖(FPG)＞7.8 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L，或糖化血红蛋白(HbA1c)＞8.0%，或收缩压(SBP)/舒张压(DBP)＞140/90 mmHg;②不愿配合，饮食管理和治疗依从性差而影响疗效者;③不符合纳入标准而被误入的病例;未完成规定的观察指标或资料不全影响结果判定者;观察中患者自行退出者;④观察中出现严重不良事件影响后续观察者。

1.4 方法 分为两个阶段进行:第一阶段为筛选导入期0～3 w，第二阶段为治疗期3个月。

1.4.1 筛选导入期 对纳入135例患者给予DM常规治疗，包括控制血糖、血压、降低脂肪等基础干预。①按照DM饮食运动治疗原则，受试者严格控制饮食，保持相对稳定的运动量;②通过饮食运动2 w FPG≤7.8 mmol/L者可入选治疗期，单纯饮食运动2 w血糖达不到目标者，皮下注射胰岛素或口服降糖药以尽快控制血糖，FPG≤7.8 mmol/L者，可入选治疗期。③血压过高者服用除ACEI、ARB和利尿剂以外的降压药，如α受体拮抗剂、β受体阻滞剂等。SBP/DBP控制＜140/90 mmHg者入选治疗期。经基础治疗筛选，有102例符合入选标准。

1.4.2 分组方法 将入选的102例患者按照入选先后顺序编号，随机分成贝那普利组34人;缬沙坦组34人;联合组34人。通过筛选导入治疗观察的贝那普利组、缬沙坦组和联合组分别有32例、33例和31例完成了全疗程观察，3组分别脱落2例(1例因不能耐受咳嗽退出，1例治疗中并发脑卒中退出)、1例(治疗依从性差)和3例(1例出现常规药物难以控制的血压升高退出，2例自动退出)。三组一般资料见表1，经均衡性检验，无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

表1 各组一般资料比较

1.4.3 治疗期干预 仍采取DM基础治疗，方法同筛选导入期。然后分组治疗，贝那普利组:盐酸贝那普利片，北京诺华制药有限公司生产，10 mg，1次/d，口服，疗程3个月。缬沙坦组:缬沙坦胶囊，北京诺华制药有限公司，国药准字 H20040217，80 mg，1次/d，口服，疗程3个月。联合组:贝纳普利+缬沙坦治疗，用法、用量、疗程同上。

1.5 检测指标 ①测 FPG，2 h PG，HbA1c。②ELISA测UPER。检测时间点为治疗第0、1、2、3个月。

1.6 随访 疗程结束后每2个月随访1次，共随访6个月，记录透析替代治疗开始时间，以此判定肾脏生存情况。

1.7 统计学方法 数据采用x±s表示，使用SPSS16.0统计软件包，自身前后比较采用配对t检验，多组间比较采用方差分析。肾脏生存状况采用Kaplan-Meier法进行生存分析，生存概率比较log-Rank检验，RPER采用重复测量设计资料方差分析。

2 结果

2.1 FPG、HbA1c和BP变化比较 三组FPG、HbA1c和BP不论自身前后比较或是组间比较均无统计学差异(P＞0.05)。见表2。

2.2 UPER动态变化情况比较 随着治疗时间延长，三组UPER均呈现下降趋势，在不同时间点差异显著(F=12.304，P=0.000)。3组之间无显著差异(F=0.8632，P=0.425)。时间因素和分组因素存在交互效应，即3组UPER的趋势变化不平行，以联合组下降更迅速(F=4.507，P=0.000)。见表3。

表2 各组治疗前后FPG、HbA1c和BP的检测结果(x±s)

表3 三组UPER动态变化比较(x ± s，g/24 h)

2.3 肾生存分析 以二期治疗开始为起始事件，替代疗法为终点事件，从起始事件到替代疗法开始作为肾脏生存时间，测度单位以天计算。贝那普利组、缬沙坦组和联合组分别有12例、9例和4例转为透析治疗。9个月累计生存率分别是59.4%、66.7%和87.1%(Kaplan Meier法)，Log Rank(Mantel-Cox)检验，χ2=6.052，P=0.048。

3 讨论

DN的发病机制有多种学说，RAS异常激活，多元醇代谢旁路活性增高〔3〕，糖基化终末产物(ACEs)形成，蛋白激酶 C(PKC)激活〔4〕，氧化应激反应〔5〕等促进了 DN的发生发展。其中RAS异常激活学说已经为学者们所共识〔6〕，阻断这个系统可延缓肾衰进展速度，RAS双重阻断是治疗上的新观念〔7〕。

贝那普利是第四代ACEI，该药对肾组织有较高的亲和力，对肾功能的保护作用优于其他同类产品。ARB主要作用于血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)而抑制肾损害〔8〕。虽然 ACEI和ARB均能阻断AngⅡ产生延缓肾衰进展效果，但二者作用的环节不同。ACEI通过抑制ACE阻滞AngⅡ的生成发挥肾脏保护作用，但AngⅡ还可以通过 ACE以外的途径合成，长期应用ACEI可以使醛固酮分泌增加，导致肾血管的AT1受体表达上调，即所谓的“ACE逃逸”现象，故ACEI不能抑制非ACE途径形成的AngⅡ，即ACEI不能完全抑制RAS。ARB能阻断AngⅡ与AT1受体结合，由于肾小球旁器对肾素产生的反馈抑制作用消失，导致AngⅡ蓄积，过多的AngⅡ与ARB竞争AT1受体而发挥部分作用，即ARB阻断AngⅡ的作用也不彻底。鉴于ACEI或ARB单独应用都不能完全阻断AngⅡ的生物学效应。学者们观察了联合用药的效果。研究表明:与单独应用ACEI相比，双重阻断8周可以使尿白蛋白减少37%，使血醛固酮减少28%，肾小球率过滤增加 4 ml·min－1·1.73 m－2(P＜0.01)〔9〕。Tan等〔10〕分别用依那普利和氯沙坦单独治疗及联合治疗 DN 8 w，尿白蛋白排泄率分别下降9.8%、10.9%和11.2%，且血压下降和干咳发生率无统计学差异，证明联合用药安全有效。

本结果提示肾功能改善并非是这些因素所为。分组间UPER还不具有统计学意义，可能与观察例数较少，检验效能偏低有关。另外，短期的干预效果尚不足以逆转严重的肾功能损害，这也是导致组间UPER无统计学意义的原因之一。联合用药具有潜在的累加效应，可更大程度的发挥肾保护作用〔11，12〕，延长肾脏生存时间。总之，贝那普利与缬沙坦联合双重阻断RAS，可保护残存的肾功能，延缓肾衰进程，疗效优于单一药物治疗。

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