促炎/抗炎细胞因子与衰老、认知障碍的关系及其干预作用

俞卓伟 保志军 马永兴

(复旦大学附属华东医院 上海市老年医学研究所衰老抗衰老、认知功能研究室，上海 200040)

1 促炎/抗炎细胞因子与衰老、认知功能障碍

2009年有关资料显示，我国老年人群体中慢性病患病率为60%～70%。作为中老年慢性病，老年认知障碍发病率极高。近年虽提出长寿及衰老机制系多因性(Multiple)、综合性(Comprehensive)及复杂性(Complexity)〔1～9〕，功能性寿限的基础是健康的维持，这决定于内环境稳定的保持(各层面生理的平衡)，其中健康维持及长寿约25%由基因决定，75%由生活方式与环境因素决定(9)(见图1)。目前认为MCI及痴呆等老年认知功能障碍的发病机制亦系多因性、综合性及复杂性〔10〕，近年又强调炎性衰老(inflamm-aging)、促炎/抗炎细胞因子网络(pro-/anti-inflammatory cytokine network)失去平衡，最终可引起对代谢、骨密度、肌力、运动耐力、血管系统、认知功能及行为产生负面影响，导致在衰老/长寿以及某些增龄性病理如心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、内皮细胞功能不全、代谢综合征、2型糖尿病、肥胖、神经变性AD、关节硬化及关节炎、骨质疏松、骨关节炎、重型抑郁症、癌肿及衰弱状态发病机制中有重要作用〔7～9，11〕。

图1 长寿的有关因素〔9〕

Jylhava〔1〕提及人类寿限是一个非常复杂的特质(Trait)，伴有不同的遗传性、表观遗传性及诸多环境因素，共同作用于寿限的表型。现已明了遗传的差异对寿限仅在60岁前有适度的作用，只在极端老年时方可更显著地影响存活率。在过去10年发现的几个长寿基因中多数与炎症功能、应激反应或与脂、糖代谢有关，某些炎症及免疫反应基因所以特别引起关注，其原因在于高龄时伴有某些免疫功能的下降，即免疫衰老。衰老伴有慢性低度炎症时即所谓炎性衰老、促炎细胞因子及急性期反应蛋白(CRP)可增加2～4倍，这一应答现象可能有助于对遗传的差异在炎性递质影响老年人寿限方面提供功能性差异的论据。

Ostan〔11〕曾提及对于炎性衰老在大多增龄相关病理过程中的风险作用究竟是原因，或者仅是对衰老过程的影响尚待进一步研究。但在这复杂现象中，遗传背景似乎代表了一种功能性的差异，以维持成功老龄化及长寿。百岁老人似具备了某些基因型，以便有可能促使促炎及抗炎分子达到平衡，这样可尽量减少在一生中暴露于环境损伤及应激原时可能产生的不良效应。

近年国外研究发现〔1，8，9，11〕炎性衰老的重要性，国内亦有类似报道〔12～14〕，认为衰老、促炎细胞因子网络(proinflammatory cytokine network)作为衰老过程中的现象之一，与其他衰老机制如氧化应激损伤〔9〕等可形成恶性循环，加快细胞衰老。De la Fuente〔9〕近来提出整合性的由于氧化应激及炎症应激导致的氧化-炎症衰老学说(oxidation-inflammation theory of aging，oxi-inflamm-aging)作为衰老的主要原因之一，慢性氧应激影响所有细胞，特别是调节系统如神经、内分泌及免疫系统，以及以上诸系统的相互联系，导致阻止足够的内环境稳定，进而影响健康的维护(见图2)。而且氧化还原状态与免疫细胞功能的关系影响衰老的速度及观察对象的寿限。在饮食中提供足够的抗氧化剂以改善免疫功能，减少其氧化应激，进而可增进个体的寿限，这样可有助于证实免疫系统在氧化-炎性衰老中的主要作用。抗炎细胞因子网络对炎性细胞因子有拮抗作用，形成动态平衡，维持机体的炎性功能正常，如该动态平衡被破坏，将导致促炎反应状态增龄性升高，导致炎性衰老的发生与发展。炎性衰老和免疫衰老更可互为因果，相互作用，形成恶性循环，进一步加重增龄性疾病(如动脉硬化、代谢综合征、2型糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、骨关节炎、肌量及肌力衰弱、癌肿及神经变性疾病如AD等)或衰残失能的发生与发展。

图2 衰老的氧化-炎症学说

衰老表型主要包括免疫衰老，可用炎性及抗炎网络不平衡加以解释，该不平衡源于低度慢性促炎状态，可称之为炎性衰老。在此视角内，健康衰老及长寿可能不仅是低度倾向的炎症反应，还可能与有效的抗炎网络有关，后者在一般正常衰老时难以充分中和终生抗原性负荷及暴露于损伤因子导致的炎性过程。这一整体性的不平衡，是导致衰弱及常见的增龄性病理改变的主要驱动力，应在基于进化的系统生物学视角加以应对和探索，此概念的证据主要来源于在人类中的研究。故提出炎性衰老可被作为主要决定因子的抗炎衰老，从而便于加以控制，这不但包括免疫衰老，且最终包括整体衰老及长寿。有效的炎症反应可导致对多种感染性疾病的高抵抗力，但同时在以后生命中增加患基于炎症所致疾病的易感性;另一方面，低度炎症反应在导致对感染性疾病较强易感性的同时，有利于老年期的生存(见图 3)〔7〕。

图3 促炎、抗炎因子的平衡过程及其后果(炎性疾患包括神经变性疾患，特别是AD等)〔7〕

炎性衰老的机制和干预研究是衰老研究领域的新课题。Giunta〔8〕提出抗炎性衰老(anti-inflammatory aging)概念以应对炎性衰老，同时指出炎症衰老指某些促炎细胞因子在老年中上调，同时伴有相关的慢性疾病。目前已知，随增龄下视丘-垂体-肾上腺(HPA)轴因多种非特殊性应激原而激活，血皮质醇(cortisol)水平增高，致免疫-衰老，导致产生炎症与免疫缺陷并存这一熟知的似乎矛盾而可能正确的现象。炎性衰老通过复杂机制促使从健壮到衰退，抗炎性衰老本来主要基于皮质醇，但最后反而导致免疫功能显著下降及增龄性脱氢表雄甾酮(DHEA)下降。在并存的炎性衰老及免疫功能下降的病理生理过程中，促炎细胞因子的水平升高，进而对代谢产生负面影响，包括骨密度、肌力、运动耐力、血管系统、认知功能、行为、免疫功能及肝功能等。因此，炎性衰老与抗炎性衰老共同决定进行性病理生理的改变，以及出现“老年-表型”的某些特征。肌体自身本欲努力保持强壮，但最终反而导致衰弱。Franceschi〔7，15〕反复强调防治炎性衰老的重要性，认为一生中慢性暴露于多种抗原应激，特别是某些病毒(如巨细胞病毒)致慢性低度性炎性状态，导致增龄性患病率及死亡率增加。

2 抗炎干预与认知障碍防治

一些论文报道应用抗炎药可减少AD发病率〔16～19〕。谢氏报道〔18〕用氧化剂VitC和VitE及非甾体抗炎药Ibuprofen对AD大鼠模型认知功能的预保护作用。SD大鼠72只按体重随机分为6组，其中3个药物干预组包括VitC+VitE组、Ibuprofen组和VitC+VitE+Ibuprofen组;另3组分别为直接造模组、空白对照组和生理盐水组，每组12只。连续给药15 w后，分别对各组大鼠进行AD造模，进行Morris水迷宫行为学测试、免疫组织化学染色及海马CA3区病理特征观察。结果显示，与空白对照组和生理盐水组比较，药物干预组和直接造模组大鼠的逃避潜伏期延长，平台所在象限游泳时间缩短，平台所在象限游泳路径长度占总路径长度的百分比降低(P＜0.05，P＜0.01);空白对照组脑源性神经营养因子阳性细胞率高于其他组(P＜0.01)，直接造模组低于其他组(P＜0.05，P＜0.01)，VitC+VitE+Ibuprofen组高于 VitC+VitE组和 Ibuprofen组(P＜0.05)。海马CA3区神经细胞受损严重，直接造模组改变最为明显。结论认为抗氧化剂及非甾体抗炎药物有一定的神经保护作用，可在一定程度上抵抗AD造模对大脑的损害，两者联合使用效果更加显著。

Ruzzini报告为期3年前瞻性研究7 671名老年人，其中21%长期服用NSAID，认为长期服用NSAID对老年人认知功能障碍有保护作用。Lindsay随访6 434例≥65岁者，5年后4 615例仍存活，共有194例患AD，394例认知正常作为对照组，发现服用抗炎药与减少AD发病率有关。沃尔特·斯图尔特对2 065名老年人在1990～1994年服药情况调查发现，经常服用NSAID者较从不服用者或服用其他抗炎药者发生AD危险性低30%～60%，建议不要为单纯预防AD而随意服用。约翰·布赖特纳对5 000名65岁以上的老年人作问卷调查，包括服药情况，并进行精神心理学测试，3年后复查。结果显示，止痛药和治疗风湿病类药物，特别是阿司匹林能使老年性痴呆的患病风险率降低1/2，但需在痴呆症状出现前服药。阿司匹林防治效果究竟主要由于抑制炎症反应或改善供血尚待进一步阐明。关于抗炎药物干预防治老年认知障碍的远期效果有不同意见〔20〕，尚待进一步观察。

1 Jylhava J，Hurme M.Gene variants as determinants of longevity:focus on the inflammatory factors〔J〕.Pflugers Arch，2010;459:239-46.

2 Kirkwood TBL.A systematic look at an old problem〔J〕.Nature，2008;451:644-7.

3 Lenski RE，Ofria C，Pennock R.The evolutionary origin of complex features〔J〕.Nature，2003;423:139-44.

4 Khrapko K.The complexity of aging:are some aging processes more equal than others〔J〕?Mech Ageing Dev，2007;128:463-5.

5 马永兴，俞卓伟，竺 越.衰老、长寿机理总论——研究最新进展并兼论衰老、长寿机制的多因性、综合性及复杂性.见:马永兴，俞卓伟.现代衰老学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:504-615.

6 马永兴，王赞舜，竺 越.衰老病理生理及其临床意义研究进展.见:马永兴，俞卓伟.现代衰老学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:761-97.

7 Franceschi C，Capri M，Monti D，et al.Inflammaging and anti-inflammaging:a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans〔J〕.Mech Ageing Dev，2007;128:92-105.

8 Giunta S.Exploring the complex relations between inflammation and aging(inflamm-aging):anti-inflamm-aging remodeling of inflamm-aging，from robustness to frailty〔J〕.Inflamm Res，2008;57:558-63.

9 De la Fuente M，Miquel J.An update of the oxidation-inflammation theory of aging:the involvement of the immune system in oxi-inflamm-aging〔J〕.Curr Pharm Des，2009;15:3003-26.

10 马永兴.老年性痴呆发病机制与病理生理研究进展.见:马永兴，俞卓伟.现代痴呆学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:274-318.

11 Ostan R，Bucci L，Capri M，et al.Immunosenescence and immunogenetics of human longevity〔J〕.Neuroimmunomodulation，2008;15:224-40.

12 夏世金，刘小雨，黄建华.炎性衰老的研究进展〔J〕.中华老年医学杂志，2007;26:550-3.

13 夏世金，沈自尹，董竞成.老年大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴炎性衰老相关基因表达特征〔J〕.老年医学与保健，2009;15:7-9.

14 夏世金，沈自尹，董竞成.老年大鼠海马炎性衰老相关基因表达及淫羊藿苷对其影响〔J〕.老年医学与保健，2008;14:340-4.

15 Franceschi C.Inflammaging as a major characteristic of old people:can it be prevented or cured〔J〕?Nutr Rev，2007;65(12Pt2):S173-S6.

16 马永兴，俞卓伟，陆佩芳，等.关于老年性痴呆防治研究进展.见:马永兴，俞卓伟.现代痴呆学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:359-86.

17 邓华明，肖 飞，杨 丽，等.阿尔茨海默病炎症机制及相关药物的研究概况〔J〕.广东医学，2010;31:2170-2.

18 谢羽佳，陶华英.抗氧化剂及非甾体抗炎药物对大鼠阿尔茨海默病的预保护研究〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2009;11:3221-4.

19 马 英，曹云鹏.阿尔茨海默病的神经免疫炎症发病机制及其治疗研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2010;30:3200-4.

20 Soininen H.West C，Robbins J.Long-term efficacy and safety of celecoxib in Alzheimer's disease〔J〕.Dementia Geriatr Cogn Disord，2007;23:8-21.