开心散剂型改进研究

郝迪，刘学伟，刘爽，刘明，倪淑艳，张超，黄树明

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040)

开心散始载于唐·孙思邈之《备急千金要方》，由人参、远志、茯苓、石菖蒲四味中药组成，“主好忘”，具有益气、养心、安神定志、祛痰的功效，主要用于治疗心气不足，神志不宁，健忘失眠，心怯怔忡等证，可改善老年性痴呆患者症状及模型动物脑病理生理学变化［1－2］。

目前，市面上流通的散剂品种很多，与此同时，中药的其他剂型也在继承和发展。开心散复方在临床上应用极为广泛，其以散剂形式出现。但散剂的制作粗糙，只是将符合炮制规范的药材按处方量进行加工，没有做到适合人体吸收的剂量和模式，而且服用量较大，服用时有沉淀，不易保存，这也影响到了服用患者的心理。从节约资源的角度来讲，开心散复方中的人参为昂贵品种，其有效成分也仅为本身生药量的五分之一，所以开心散以散剂的形式出现，载药量偏小，为适应患者的需求，应该对其剂型进行改进。

为了减少临床服用量，笔者对开心散复方中的几味药进行乙醇蒸馏提取，提取出来的重要复方浸膏经过干燥研粉。计划用浸膏粉制备片剂、胶囊剂、滴丸剂、活颗粒剂，进行预实验并从中择优。

首先，片剂对于幼儿及昏迷病人来说不易吞服，而且开心散中石菖蒲的有效成分含挥发油，若置于片剂中久贮含量会有所下降。胶囊剂可以有效防止石菖蒲中挥发油成分的损失，但由于开心散浸膏粉易潮解，而胶囊壳的主要囊材是水溶性明胶，所以要将开心散细颗粒放入囊壁脆裂的胶囊中。但根据开心散的日服用量，按“0”号胶囊分装，也要12粒左右，平均每次服用量过大。笔者将开心散制成滴丸后，由于其浸膏粉吸湿性极强，使滴丸的保存增加困难。所以，开心散复方由散剂向颗粒剂转变，尤其挤压造粒工艺，省工，节能节辅，经济效益显著，易于推广应用。最重要的是开心散制成颗粒剂后用量小，使用方便，便于携带;其复方颗粒经过包装后，不易受潮，因此也不会出现中药发霉、变味等现象;开心散的散剂需要药房人员按照处方进行计量调配，若改成颗粒剂，则可以不需称量，不需抓药，便于核对，有效防止了差错，并且大大减轻了药房人员的劳动强度。但本处方浸膏粉吸湿性极强，容易黏结成团，且有效成分含有挥发油(石菖蒲有效成分)，故需要经过科学实验，取得最佳的制粒成型工艺，从而进行量化生产。

1 仪器与试药

1.1 仪器 电热恒温干燥箱(202－OAB型，天津市泰斯特仪器有限公司);电热恒温培养箱(HH.B11.420，上海跃进医疗器械);电子天平;玻璃干燥器等。

1.2 试药 可溶性淀粉;糊精;微晶纤维素;中药浸膏粉。

2 方法与结果

2.1 辅料筛选

根据临床处方，患者每日服用生药量为10g，其总出膏率约为21%，即10g生药可提取2.1g全浸膏粉。经过多次重复试验，为了尽量减少服用量，按全浸膏粉与辅料比例为1:1的比率制软材，颗粒剂达到最佳。每天服用4.2g药粉(颗粒剂)。

2.1.1 供试药粉的配制

预选用可溶性淀粉，微晶纤维素糊精3种常用辅料［3］。设计6个不同的处方配比混合均匀，过80目筛，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。各组配比如表1所示。

表1 不同辅料与浸膏粉的配伍处方

2.1.2 不同处方药粉的吸湿百分率

将底部盛有过饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱内，于25℃恒温，使干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，精密称重后放入上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开，25℃恒温)，分别于第 12h，24h，48h 称重，按下式计算吸湿百分比。结果见表2。

(a为吸湿后药粉重量，b为吸湿前药粉重量)

表2 不同处方药粉吸湿百分率(%)

从表2能得出，处方3、4、5及处方6的药粉在各个时间点的吸湿百分比相对小，但选用处方5或处方6作辅料，可以有效降低本品浸膏粉的吸湿性。经进一步试验发现，处方6与处方5相比，前者制得的颗粒成型性更好，在六组不同辅料处方中损失药粉的量最少，故确定处方6(可溶性淀粉与糊精、微晶纤维素混合物)作为本品辅料。

2.2 制粒及干燥

2.2.1 乙醇的体积分数选择

湿法制粒对设备的要求不高，操作简便，因此是目前大生产中应用最广泛的一种制粒方法。笔者以颗粒的成型性为指标，对润湿剂－乙醇的浓度进行了考察，结果见表3。实验结果提示，润湿剂采用90%乙醇最理想。此条件下制得的软材成型性最好。

表3 乙醇浓度考察结果

2.2.2 乙醇用量的选择

经过上述考察得出，乙醇浓度越低，制出的软材越粘。取全浸膏粉与辅料比例为1∶1的混合物8份，每份 4.2g。分别加入 90% 乙醇 1ml，1.5ml，2ml，2.5ml，重复试验，按下述方法制粒。观察软材外观形状以及制粒效果。结果表明，在4.2g药粉中，加醇量为1ml时，制得的颗粒成形性最好。即应该加醇量大约为药粉的0.24倍，制备软材。

制成的软材过20目筛制粒，湿颗粒于60℃干燥，干颗粒过16目整粒，再过60目筛出去细粉。在缓慢搅拌下，均匀平铺，并均匀喷洒石菖蒲挥发油和无水乙醇的混合物(1∶1)，放置封闭环境 30min［4］，然后分装，密封。

2.3 颗粒物理特性考察

2.3.1 颗粒临界相对吸湿度测定

在已恒重的称量瓶底部平铺厚度约2mm的干燥颗粒，在P2O5干燥器中放置至恒重，共制备7份样品，分别放入盛有不同浓度H2SO4和不同盐的过饱和溶液的干燥容器内(称量瓶盖打开)，在25℃恒温箱中放置7天后称重，计算其吸湿百分率［5］。结果见表4。

表4 相对临界湿度测定

结果表明，当温度在57.50时，颗粒的吸湿率明显增加。在48.51～57.50时吸湿百分率变化较大，故将半成品的临界相对湿度估计值定为50%。

2.3.2 颗粒休止角的测定

采用固定漏斗法［6］，将小漏斗固定 在坐标纸上方，漏斗下楼距离纸高度为h，小心地将颗粒倒入漏斗，至锥体尖端接触到漏斗下口，测定锥体半径r，根据tgα=h/r计算出休止角α。重复3次，测定结果分别为 34.3°，34.7°，34.1°，平均为 34.36°，3 次测定结果均小于35°，表明本品流动性好，易于分装。

2.3.3 颗粒粒度

取本品成型颗粒40g，分别过1号筛(取未筛除部分)，5号筛(取筛除部分)。得到总和为3.3g。颗粒供试量＜过1号筛和5号筛的总和的15%，粒度合格［7］。

2.3.4 颗粒溶化性

取供试颗粒10g，加热水200ml，搅拌5min，颗粒全部溶解，无异物。溶化性合格。

3 讨论

开心散药材经过蒸馏提取出膏率很高，且浸膏粉吸湿性很强，制成其他剂型辅料放入过多，就达不到增高成药的载药量的目的。为减少临床服用量，增加颗粒剂的载药量，应尽量减少辅料在颗粒中的比例，若在此情况下制得的颗粒易吸湿，会降低成品贮存过程中的稳定性。因此，需要筛选可以明显降低药物吸湿性的辅料及其配比。本实验结果表明，可溶性淀粉与糊精、微晶纤维素的混合物，在减小物料吸湿性方面起到了很好的作用，且颗粒成型性理想。进而我们又对辅料的量、配比、乙醇浓度和用量等项的指标进行综合考察，确定了辅料为淀粉、糊精、微晶纤维素的混合物(淀粉:糊精:微晶纤维素=2∶1∶2);润湿剂为90%乙醇，其用量约为药粉的0.24倍为最佳制粒条件。对开心散颗粒剂的临界相对湿度进行严格考察，在生产中应控制环境的相对湿度在50%以下，以免影响产品质量。此工艺研究为大规模量化生产提供了科学依据。

［1］ 温薇，金在顺，周敏，等.开心散影响突出可塑性的研究进展［J］.中医药学报，2010，38(2):140 －141.

［2］ 包祖晓，赵国平，孙伟.开心散对抑郁症患者血浆褪黑素的影响［J］.中医药学报，2011，39(3):53 －54.

［3］ 富志军，林以宁，亢俊伟.长乐颗粒剂成型工艺的初步研究［J］.中成药，2003，25(7):532 －534.

［4］ 崔福德.药剂学［M］.北京:人民卫生出版社，2007:124.

［5］ 陆斌.中药颗粒剂处方组成的探讨［J］.华西药学杂志，1995，10(4):229－231.

［6］ 董玉秀，宋珍鹏，崔素娟.对休止角测定方法的讨论［J］.中国药科大学学报，2008，39(4):317 －320.

［7］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典［S］.北京:化学工业出版社，2005:附录7.