中药制剂质量控制的研究进展

李文烈 曹海芳 魏刚 孟作环

(石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050035)

中药制剂质量控制的研究进展

李文烈 曹海芳 魏刚 孟作环

(石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050035)

中药制剂的质量控制问题一直困扰着中药制剂的发展，影响着中药制剂现代化和国际化的进程。本文阐述了中药制剂质量控制的现状、方法及发展趋势，指出中药复方制剂的质量控制将仍以目前的方式为主，逐步向药效物质基础控制的模式转变。

中药制剂；质量控制；综述

中药是我们中华民族的瑰宝，具有自主知识产权，几千年来在防病和治病方面发挥着无可替代的作用。中药制剂是在中医药理论指导下，以中药为原料，根据规定的处方和方法加工成一定的剂型，用于防病治病的药品[1]。中药制剂包括中药成方制剂、中成药、协定处方制剂及单味药制剂等。当代的成方制剂与中成药品种已达到10 000余种，医院制剂大约有15 000多种。中药制剂质量控制在我国具有悠久的历史，早在我国宋代的《太平惠民和剂局方》一书中就记述了中药方剂的具体修制法。但由于中药成分复杂，物质基础研究薄弱等种种原因，中药制剂的质量控制问题一直困扰着中药制剂的发展，影响着中药制剂现代化和国际化的进程[2]。

1 中药制剂质量控制的现状

1.1 质量标准体系落后

现阶段，《中国药典》（2010年版一部）和部颁标准属于我国中药复方制剂的国家标准。我国中药复方制剂质量标准体系经历了从无到有、从简单到逐步完善的过程，现在仍然处在不断探索之中。中药制剂自古以来就有“粗大黑”的印象和“膏丹丸散，神仙难辨”的说法，质量控制主要凭借药工的主观经验判断，比较落后。1985年以前，中药制剂质量标准主要依靠药物的外观形态及显微鉴别，没有定量指标，缺乏专属性鉴别项目。这种落后的质量标准体系很难真正控制中药复方制剂的质量。1985年以后，中药质量标准向着微观控制的方向发展，采用了化学分析方法和仪器分析方法（如紫外分光光度法）对中药复方成分的定性鉴别和含量测定，但以上思想和方法都是借鉴化学药品与天然药物的质量控制模式，忽视了中药成分复杂、多环节、多靶点的作用模式，忽略了中医药理论在中药质量控制中的指导作用。通过这种方式制定的质量标准存在很多问题，还不能全面真实地反映中药的整体质量[3]。因此我国目前还没有建立起完全适合中药自身特点的质量标准体系，国家药典及行业标准目前还不完善，而且国家药典收载的中药材和中药制剂品种有限，许多中药材缺乏统一的国家标准。很多中成药指标成分检验标准过于单一，使企业容易忽视指标成分，造成各指标成分间的比例失调，影响中药制剂的临床疗效。

1.2 中药制剂生产工艺不当

一方面，研发阶段生产工艺制定不当。例如，有的生产工艺过于复杂，浪费了大量的资源和人力，生产工艺参数不合理，生产厂家对生产工艺缺乏筛选优化方面的系统研究，难以保证制剂质量，而生产工艺的不同将极大地影响成品的质量。如大豆提取物中的有效成分大豆异黄酮国际通行标准规定大豆总异黄酮含量为40%，总异黄酮主要由大豆苷、大豆苷元等6个成分组成。由于产品在提取过程中原药材生产工艺不同，造成不同厂家产品的6个成分含量高低比例明显不同，且溶解性也有差异[4]。

另一方面，生产工艺控制不当。中药制剂的生产过程对最终成品质量的影响至关重要。不恰当的制剂工艺或者不按照规程的操作均会影响制剂的疗效以及有效成分的均一性。目前中药制剂的质量控制多集中在中药原材料和最终成品的质量控制上，对生产过程中的中间产品质量控制重视不够。在中药煎出制剂中，部分易忽视的环节，如不同批次的药材、煎煮后的药液总量、加醇后的药液总体积等，均能影响最后的得膏量，从而影响中药制剂成品的质量[5]。

1.3 中药材质量难以保证

“药材好，药才好”。中药材的质量好坏是直接影响中药制剂临床疗效的关键原因之一，中药材质量是中药制剂质量的源头。由于目前中药材的来源非常复杂，参差不齐，中药材科属不同、环境不同以及栽培、采收加工方式不同且品种繁多，许多中药材市场经常以次充好，从中攫取大量的经济利益。此外，野生药材资源逐年匮乏，再加上受到国家对野生自然资源采集的限制，许多地方采用种植的药材来代替野生药材。这种家种的药材，常常具有中药材的“形”，而不具有中药材的“神”，使药材的质量下降，从而影响了中药制剂的疗效。此外，企业对原材料选择把关不严，投料前偷工减料，未按照法定质量标准进行检验直接投料。以上这些因素都会造成中药制剂的质量不稳定。

1.4 中药制剂有毒有害物质控制不严

有毒有害物质一般指重金属、砷盐、农药残留、溶剂残留及微生物污染等。我国的生产厂家在中药制剂的提取分离过程中，往往仅将注意力集中在有效成分的含量控制上，对于有毒有害物质含量控制意识淡薄，再加上仅有极少部分中药材规定重金属和农药残留检查，目前，重金属与农药残留等含量超标已成为我国植物药及中药出口受阻的重要原因之一。我国出口的中药在欧美等国市场上多次因农药残留超标等原因被查扣[6]。

为了解决上述问题，提高中药制剂的质量，应该加快质量标准体系的建设，制定完善的制剂工艺，严格规范中药生产的全过程，在此基础上，采用多种分析技术联用控制中药制剂的质量。

2 中药制剂质量控制的方法

2.1 药效物质基础在中药制剂质量控制中的应用

现阶段中药制剂控制主要采用这种方法。中药复方制剂化学成分复杂，把复方首先通过现代分离方法，如超声提取、膜分离、超滤、超临界流体萃取等技术手段提取分离得到各种化学成分，然后结合药效学研究以明确不同有效组分的药理药效特征，以寻找复方有效成分以及药材的指标性成分，并将这些具有特征性的化学成分作为含量测定指标。例如《中国药典》（2010年版一部）中药材和中药制剂的质量控制基本都采用薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC）、紫外分光光度法等方法测定中药材和中药制剂中的有效成分（指标性成分）。又如，尹莲等[7]根据加味四妙丸全方挥发油部位、有效部位群及全方气相指纹图谱有效共有峰的变化特征，在有效部位层次探索复方制剂成分配伍-药效的变化特征。实验结果显示，加味四妙丸全方与有效部位群对抗痛风药理疗效有差异，而对抗痛风药效起主要作用的是复方的挥发油部位，这一结果为加味四妙丸的制剂质量控制提供了客观数据依据。

2.2 指纹图谱技术在中药制剂质量控制研究中的应用

中药指纹图谱是一种综合的、宏观的和可量化的手段，它可鉴别中药材和中成药真伪，评价原料药材、半成品和成品质量的均一性和稳定性。它与现行的单一有效成分或指标性成分鉴定相比，指纹图谱所含的信息量更大，信息是综合的、多层次的、具体量化的，更为科学、合理，因此中药指纹图谱可作为中药制剂的质控指标，用以评价产品质量及稳定性。如《中国药典》（2010年版)人参茎叶总皂苷采用了特征指纹图谱控制质量。魏刚[8]采用气相色谱/质谱（GC/MS）进行鉴别研究醒神滴鼻液等3种复方制剂，结果表明单味药材中的挥发性特征成分或主要化学成分在全方总离子流图中均可检出。以其出峰先后顺序及相对含量为特征，构建了复方制剂的GC/MS指纹图谱，该图谱可作为提高中药复方制剂质量标准的有效途径之一。范骁辉等[9]利用HPLC建立复方丹参滴丸中丹参酚酸类成分和三七皂苷类成分的HPLC指纹图谱，组成复方丹参滴丸多元HPLC指纹图谱，建立了复方丹参滴丸产品批次间质量稳定性评价方法。冉小蓉等[10]采用HPLC-电喷雾/串联质谱（ESI/MSn）分析复方柴苓汤浓缩得到的合煎液中有效部位提取物的指纹图谱数据，通过对比指纹图谱数据找出对复方指纹图谱有贡献的有效成分峰。再用质谱差谱方法处理多级质谱数据，提取不同类型的“中性丢失”，研究结果表明复方柴苓汤有效部位为柴胡总皂苷和黄芩总黄酮，这就实现了对复方制剂有效成分化合物的快速分类鉴定。

2.3 血清药效物质基础在中药制剂质量控制中的应用

中药制剂的化学成分复杂，往往含有不同类型的化学成分，传统的口服给药决定了只有那些被吸收进入血液循环的化学成分才有可能成为起效的真正物质基础，但中药制剂经口服给药后，多数化学成分不能被机体吸收，真正起作用的是吸收进入血液的物质，即血清中的“移行成分”。王喜军[11]提出了“中药血清药物化学”的概念与实施细则，并运用血清药理学和血清药物化学研究方法研究复方物质基础，取得了许多有价值的研究成果。宋金春等[12]建立了生化汤及口服生化汤后小鼠血清的高效液相指纹图谱分析方法，并将生化汤中各单味药、给药大鼠血清及未给药大鼠血清三者的高效液相色谱指纹图谱进行了对比，确定生化汤给药后血液中出现了9个“移行成分”。

由此可见，以现代各种新型的联用技术为分析手段对中药复方血清药物化学成分深入研究，可进一步了解药效物质的基础信息，为中药质量控制提供客观试验数据，这使中药复方的质量控制更具科学性和先进性。

2.4 定量组效关系在中药制剂质量控制中的应用

指纹图谱技术较好地表达了中药复方的整体化学信息，但无法表达中药材及中药复方的药效信息，因此只有结合指纹图谱技术与中药复方药效学研究，将指纹图谱中特征性成分的化学信息与中药复方药效学信息相联系，建立组效关系预测模型，才能真正实现基于药效的中药复方质量控制体系，保证中药复方质量的安全、有效、稳定、可控。针对中医药的特性，周立东 提出在天然药物研究中建立“定量组效关系（QCAR）”概念，用以解决中药复杂多成分的化学组成与生物活性之间关系的问题。梁逸曾等[14]提出采用化学计量学的方法研究中药复方化学成分。王毅等[15]应用多元线性回归、人工神经网络和支撑向量机对气血同治方的组效关系进行比较研究，实验结果表明，人工神经网络和支撑向量机等非线性建模方法的预测误差明显小于多元线性回归等线性建模方法，在处理中药药效活性成分预测问题时，非线性建模方法能够更好地体现中药有效成分与药效活性间的复杂关系。

2.5 工程控制论

工程控制论发源于纯技术领域。转速、温度、压力等机械变量和物理变量的自动调节是最早期的工业应用，而自动调节理论是对这一时期技术进步的理论总结。第二次世界大战前后出现的自动化防空系统和自寻目标的导弹系统促进了伺服机构和自动控制技术的广泛应用。自动调节理论，经过发展和提高以后，上升为自动控制理论。工程控制论认为，在生产过程中严格监控生产过程中的各环节，引入在线监控技术等对原料药、中间体半成品及成品进行严格的质量监控，以此来保证中药复方制剂的质量[16]。但工程控制论需要中药制剂生产厂家有先进的设备，因此在现阶段使用得不多。

3 结语与展望

中药复方制剂质量控制的现代化是实现中药现代化的关键领域之一。近年来，随着中药现代化进程的加快，带动了对中药复方质量控制从初级研究层次向更深层次迈进。多学科的交叉融合，各种新技术、新方法的出现也为复方质量控制的研究发展带来了新的思路。指纹图谱技术、药效学、化学计量学等多学科交叉融合，将有助于进一步阐释中药材及复方的内在质量及其作用机理。中药复方制剂质量控制需要做大量的基础研究，找出复方制剂起效的物质基础，在此基础上，生产中采用现代分析手段和仪器对复方有效部位进行检测来保证中药复方制剂的质量。由于中药物质基础的研究是一项艰巨的任务，需要投入大量的人力、物力和财力，因此可以预见，在今后相当长的时间内，中药复方制剂的质量控制将仍以目前的方式为主，逐步向药效物质基础控制的模式转变。

[1] 梁生旺，甄汉深，彭新军，等.中药制剂分析[M].北京：中国中医药出版社，2003：1.

[2] 贾村森.简述中药制剂质量控制的现状与影响因素[J].基层医学论坛，2006，（S1)：97-98.

[3] 杨胜，张定堃，苏柘僮，等.中药复方制剂质量控制的研究[J].中国医药生物技术，2010，5（5)：387-391.

[4] 邢于政.中药制剂质量控制的现状分析及对策[J].现代医药卫生，2008，24（5)：743-744.

[5] 张素斋.中药煎出制剂的质量控制[J].中医教育，1999，18（1)：62.

[6] 薛健，金红宇，田金改，等.中药农药残留问题研究与思考[J].中草药，2007，38（10)：1578-1580.

[7] 尹莲，徐立，时乐，等.加味四妙丸有效部位群的筛选研究[J].世界科学技术，2005，7（4)：28-33.

[8] 魏刚.3种中药复方制剂气相色谱/质谱联用鉴别研究[J].中国中药杂志，2001，26（6)：399-401.

[9] 范骁辉，叶正良，程冀宇.复方丹参滴丸批次间质量稳定性评价方法研究[J].药物分析杂志，2005，25（9)：132-134.

[10] 冉小蓉，杨辉华，梁琼麟，等.质谱差谱方法及其在中药复方研究中的应用[J].高等学校化学学报，2007，28（2)：66-69.

[11] 王喜军.中药血清药物化学的研究动态及发展趋势[J].中国中药杂志，2006，31（10)：789-792.

[12] 宋金春，曾俊芬，胡传芹，等.生化汤的血清药物化学研究[J].中国药学杂志，2005，40（13)：977-979.

[13] 周立东.建议在天然药物研究中建立“定量组效关系”（QCAR)概念[C].世界科学技术，1999，1（2)：33-34.

[14] 梁逸曾，龚范，俞汝勤.化学计量学用于中医药研究[J].化学进展，1998，9（11)：208-212.

[15] 王毅，程翼宇.中药组效关系辨识方法学与计算理论研究思路与策略[J].中国天然药物，2003，1（3)：178-181.

[16] 吴凤琪，李磊，王小如.现代中药质量控制中的工程技术[J].中国药房，2006，17（3)：223-224.

Research Progressof the Quality Controlof ChineseM ateria M edica Preparations

LiWenlie，Cao Haifang，Wei Gang，Meng Zuohuan（Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co.Ltd.，Hebei Shijiazhuang 050035，China）

The existing problems in the quality control of Chinese materia medica preparations have been affecting the development of traditional Chinese medicine preparations and the progress of modernization and internationalization.This paper introduced the present situation of traditional Chinese medicine preparations in quality control，the adopted methods and the development trend.It was pointed out that the presentmethods should still be used for the quality control of compound preparations，butw ill gradually give way to the control pattern based on the active substances.

Chinese Materia Medica Preparations；Quality Control；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.07.009

2011-10-12)

李文烈，男，硕士，主管中药师。主要从事中药新药的研发。E-mail：liwenlie21@163.com