回生口服液对随访期卵巢癌患者复发风险的影响

宋文广，王毅峰，范扶民，赵金红，刘华群，王瑞林

回生口服液对随访期卵巢癌患者复发风险的影响

宋文广，王毅峰，范扶民，赵金红，刘华群，王瑞林

目的 探讨抗肿瘤中成药回生口服液对随访期卵巢癌患者复发风险的影响。方法 选择经过一线治疗取得完全缓解的卵巢癌患者82例，分为服药组和观察组，服药组给予回生口服液10 ml，3次/d，口服，连服3周休1周，如此重复;观察组不应用任何抗肿瘤中西药物。两组均按照美国国立综合癌症网络 (NCCN)指南要求进行随访，确诊疾病复发后随即终止试验。结果 服药组52例患者平均疾病进展时间为25.83个月，观察组30例平均疾病进展时间为21.62个月，两组复发风险比较，差异无统计学意义 (χ2=0.673，P=0.412)。各随访节点服药组的CA－125水平均低于观察组，并于随访的第6至24个月期间，两组检测值间差异均有统计学意义 (P＜0.05)。结论 回生口服液对随访期卵巢癌患者有确切的康复治疗作用，对降低卵巢癌患者的复发风险有一定的临床效果。

卵巢肿瘤;中药疗法;抗肿瘤药

卵巢癌的发病率位居女性肿瘤第五位，但其死亡率却居第一位［1］。原因是卵巢癌经有效的一线治疗后有较高的复发率。有文献报道，即使是I期卵巢癌患者，其5年生存率也仅为90%，意味着至少有10%的患者出现了复发或转移。IV期卵巢癌患者更高达95%以上会在5年内复发［2］。因此，如何降低其复发是卵巢癌防治的一大课题。按照美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，各期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者完成初次手术和化疗之后的标准建议是给予观察随访［3］。然而，在我国的临床现实中，有不少患者并不愿意消极地等待肿瘤的复发，而是积极地寻求延缓或降低肿瘤复发的措施。其中口服抗肿瘤中药是临床最常见的选择。为了考察口服抗肿瘤中药对卵巢癌患者复发风险的影响，本研究选择了部分卵巢癌一线治疗后服用回生口服液的患者与未服用类似药物的患者进行了比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取唐山工人医院2007年1月1日—2010年7月31日住院，病理诊断为卵巢癌，且经过手术+化疗或单纯化疗取得临床完全缓解的女性患者作为研究对象，年龄限制为18～75岁。

1.2 研究方法

1.2.1 病例入组 经医院专家委员会和伦理委员会研究同意，研究采用开放性非随机的总体研究方法。由患者自愿入组并签署知情同意书。入组前全面评估患者的身体机能状态，排除有严重心肝肾疾病和出血倾向者，合并高血压、糖尿病等慢性病者，须给予适当治疗控制于安全、稳定状态。服药组患者给予回生口服液10 ml，3次/d，口服，连服3周休1周，如此重复;观察组不应用任何抗肿瘤中西药物。

1.2.2 随访评价 患者入组后按照NCCN指南的随访要求，每3个月检测一次血常规、肝肾功能、血清CA－125水平，并行腹盆腔超声检查，若血清CA－125水平高于50 U/ml(约为正常值上限的1.5倍)或超声检查有可疑发现则进行相关部位的CT或MRI检查，若CT或MRI检查发现复发病灶或连续两次CA－125检测显示其升高趋势确立，则诊断为卵巢癌复发，同时终止试验出组，记录其疾病进展时间 (TTP)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0(中文版)统计软件进行统计学分析。两组间一般资料构成比的比较采用χ2检验，疾病进展时间采用Kaplan－Maier曲线法和log－rank检验，血清CA－125水平比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组情况 自2007年1月1日—2010年7月31日我院妇产科和肿瘤放化疗科共入组各型卵巢癌患者共82例，年龄28～75岁，依据患者意愿，加入服药组52例，观察组30例，截至2011年3月31日，完成随访436例次，中位随访时间21个月。患者一般情况见表1，两组一般临床资料间差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。

表1 入组病例的一般情况Table 1 General condition of eligible patients

2.2 两组患者复发风险比较 服药组 (口服回生口服液)患者的平均疾病进展时间为25.83个月［95%可信区间为(20.87，30.80)］，观察组 (未服药)的患者平均疾病进展时间为21.62个月 ［95%可信区间为 (15.24，28.00)］。但经log－rank检验，两组复发风险比较，差异无统计学意义 (χ2=0.673，P=0.412)。见图1。

2.3 两组患者各主要随访节点血清CA－125水平比较 如表2所示，每3个月随访检测一次血清CA－125水平，两组患者的检测值均有逐步升高的趋势，而且，各随访节点服药组的CA－125水平均低于观察组，并于随访的第6至24个月期间，两组检测值间差异有统计学意义 (P＜0.05)，而初次随访(第3个月)和两年以上的检测值差异不明显。

图1 服药组与观察组卵巢癌复发风险比较Figure 1 Comparision of risk of recurrence between medication and observation group

表2 两组患者各主要随访节点血清CA－125水平 (±s)Table 2 Level of CA－125 of patients at every follow－up point

表2 两组患者各主要随访节点血清CA－125水平 (±s)Table 2 Level of CA－125 of patients at every follow－up point

随访期(月)服药组例数 CA－125值(U/ml)观察组例数 CA－125值(U/ml)t值 P值3 51 19.4±17.7 30 21.5±15.3 0.562 ＞0.05 6 49 20.9±16.9 26 28.2±17.2 1.760 ＜0.05 9 41 21.3±14.6 20 29.1±15.7 1.863 ＜0.05 12 35 21.7±15.5 15 29.9±14.8 1.770 ＜0.05 18 24 22.2±15.8 9 31.9±13.5 1.752 ＜0.05 24 17 21.9±16.4 7 33.2±13.7 1.731 ＜0.05 36 7 24.5±16.6 4 34.1±15.9 0.948 ＞0.05 48 3 26.8±18.4 3 34.8±17.9 0.540 ＞0.05

2.4 毒副反应 服药组患者服药时间为3～57个月，平均18个月，未发现药物相关性血常规和生化指标异常，个别患者有轻度食欲减退，无需特别处理。

3 讨论

卵巢癌在传统医学中称谓不一，中医属癥瘕、肠蕈、腹痛等范畴［4］。中医认为，本病之发病因素虽有诸多方面，在疾病发展演变的过程中也可以产生很多变证，但其根本病机则在于寒凝、气滞、血瘀［5］。因此，其基本治疗原则应当是温阳通脉，活血化瘀。回生口服液处方来源于中医经典《温病条辨》的化癥名方。主要由活血化瘀类药物组成，如益母草、鳖甲、水蛭 (制)、虻虫、干漆 (煅)、桃仁、红花、川芎、延胡索 (醋炙)、三棱 (醋炙)、乳香 (醋炙)、没药 (醋炙)等36味中药［6］。自上世纪90年代研发成为抗癌新药以来，临床上已经广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，特别是与放疗、化疗相结合，起到了明显的增效减毒作用［5，7］。但是，在疾病有效控制之后的观察随访期间，该药的应用价值，也就是现代肿瘤临床上所谓的维持治疗作用如何，目前尚未见报道。

本研究依据NCCN卵巢癌临床指引，同时充分尊重患者自己的意愿，给予中药回生口服液作为维持治疗，或者随访观察的处理。结果显示口服回生口服液进行维持治疗的患者平均疾病进展时间为25.83个月，较单纯随访观察组的21.62个月延长4个月之多，尽管统计学差异不明显，但其临床应用价值已初步显现。进一步探讨回生口服液对卵巢癌的特异性肿瘤标志CA－125的影响发现，从3个月到4年间的每个随访节点服药组的血清CA－125水平均低于观察组，并于随访的第6至24个月期间，两组检测值间差异有统计学意义 (P＜0.05)。说明回生口服液对随访期卵巢癌患者的康复治疗作用是确切的，对降低卵巢癌患者的复发风险有一定意义。同时本研究根据两组患者CA－125对比认为，回生口服液治疗卵巢癌可能具有以下特点:(1)起效快，口服仅3个月即能看到对CA－125一定的抑制效果;(2)作用稳定，两年之内可以稳定地保持对单纯随访组的优势，提示卵巢癌不易产生对回生口服液的耐药倾向。

关于回生口服液的抗癌作用机理，本文没有进一步探究，不过有文献报道，卵巢癌患者使用活血化瘀中药，可改善血小板增多引起的血瘀证，即改善血液的凝滞状态，使其生理功能充分发挥，还可直接诱导卵巢癌细胞凋亡［8］。此外，还有研究发现，回生口服液可以提高血清的白细胞介素－2(IL－2)水平及淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK)细胞的活性［9］。这些观点是否与回生口服液抗卵巢癌复发有直接关系尚不明确。我们将进一步研究。

1 Witteveen PO，van der Mijn KJ，Los M，et al.Phase 1/2 study of atrasentan combined with pegylated liposomal doxorubicin in platinum－resistant recurrent ovarian cancer［J］.Neoplasia，2010，12(11):941－945.

2 田芬，段爱红，卢静.复发卵巢癌的化疗效果研究 ［J］.河北医药，2009，31(4):448.

3 NCCN卵巢癌临床实践指南 (中国版)专家组.卵巢癌临床实践指南(中国版).2010:40(MS－7).

4 施杞总，刘嘉湘.现代中医药应用与研究大系·肿瘤科［M］.上海:上海中医药大学出版社，1996:207－213.

5 蒋宇光，林洪生.中医药治疗卵巢癌的当前状况［J］.实用肿瘤学杂志，2006，3(20):235－238.

6 王道梅，燕平，莫正英，等.回生口服液对非小细胞肺癌化疗患者血象及免疫功能的影响［J］.中国中医药信息杂志，2007，10(14):67－69.

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8 闫秋燕，陆华，廖婷婷.中医药治疗卵巢癌研究新进展［J］.陕西中医学院学报，2008，2(31):63－64.

9 赵兴梅，段丹丽，张爱玲，等.回生口服液对人IL－2水平及LAK细胞活性的影响 ［J］.华人消化杂志，1998，6(5):409－411.

Effect of Huisheng Oral Liquid on Risk of Recurrence for Patients with Ovarian Cancer in Follow－up Period

SONG Wen －guang，WANG Yi－feng，FAN Fu － min，et al.Department of Radiochemotherapy，Tangshan Workers Hospital，Tangshan 063000，China

ObjectiveTo investigate the effect of Huisheng oral liquid，an oral anti－ cancer Chinese medicine，on the risk of recurrence for patients with ovarian cancer during follow－up period.MethodsTotally 82 patients with ovarian cancer who were achieved complete remission after first－line treatment were involved，and divided as the trial group and the observation group.The patients in the trial group were given Huisheng oral liquid 10 ml three times a day，for 3 weeks，then one week of rest，which was so repeatedly conducted;while those in the observation group were not given any anti－tumor medicine.The patients in both groups were followed up in accordance with the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)guidelines，and the trial was immediately terminated on the diagnosis of disease recurrence.ResultsThe average progression time of 52 patients of the trial group was 25.83 months，while that of 30 patients of the observation group was 21.62 months，there was no statistically significant difference in risk of recurrence between two groups(χ2=0.673，P=0.412).The CA －125 levels of the trial group were lower than those of the observation group at each follow－up point，and during follow－up of 6 to 24 months the differences of test values between the two groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionHuisheng oral liquid has the exact rehabilitating effect on the patients with ovarian cancer during follow－up period，and it can reduce the risk of recurrence of ovarian cancer.

Ovarian neoplasms;Drug therapy(TCD);Antineoplastic agents

R 286.1

A

1007－9572(2012)01－0088－02

063000河北省唐山市工人医院放化疗科 (宋文广，刘华群，王瑞林)，妇产科 (王毅峰，范扶民，赵金红)

2011－08－12;

2011－12－02)

(本文编辑:崔沙沙)