急性冠脉综合征相关血清及血浆检测标志物研究进展

孙启玉,田亚平,贾兴旺

(1.中国人民解放军总医院,北京 100000;2.承德医学院附属医院)

急性冠脉综合征相关血清及血浆检测标志物研究进展

孙启玉1,2,田亚平1,贾兴旺1

(1.中国人民解放军总医院,北京 100000;2.承德医学院附属医院)

急性冠脉综合征;血清;标志物;炎症

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛。早期检测、疾病分级，对于降低其发病率、死亡率具有重要的意义。应用血清及血浆指标,对于鉴别高风险心血管病人有重要作用。本文对目前与急性冠脉综合征有关的血清及血浆标志物进行综述，它们的检测能提高诊断准确度，能够帮助预测急性事件的发生和预后情况。

1 与炎症及斑块稳定性相关指标

1.1 脂蛋白相关磷脂酶A2 冠状动脉和颈动脉染色显示，脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PlA2)存在于有破裂倾向、斑块薄的纤维帽上，而在早期斑块中不存在[1]。LP-PLA2主要由吞噬细胞产生，然后结合到各种脂蛋白上，包括LDL中的APOB部位及脂蛋白a。LP-PlA2水解OXLDL中的卵磷脂，产生氧化脂肪酸和有潜在致动脉粥样硬化作用的溶血卵磷脂(lysoPC)[2]。LP-PLA2能够提供动脉粥样硬化斑块炎症和稳定性的信息，是反映血管炎症的特异指标。前瞻性流行病学研究表明，升高的LP-PLA2水平与心血管事件在统计学有显著联系[3]。LP-PlA2能独立评估冠状动脉粥样硬化性疾病，也可对预后进行预测，与hsCRP联合应用可以增加对冠心病风险的评估[4]。尸检发现，75%以上的冠心病死亡原因是由于斑块破裂，血栓形成[1]。新兴技术的出现，如血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描技术(OCT)、颈动脉磁共振成像(CMRI)可能会帮助判断斑块组成，进行形态特征的评估，但这些方法为创伤性或非常昂贵，从而阻碍了它们的广泛运用。能反映有倾向于破裂斑块的指标对于临床有重要意义。LP-PlA2有很高的特异性和低生物学活性，有较好的临床应用前景。

1.2 妊娠相关血浆蛋白A 妊娠相关血浆蛋白A(PaPPA)是一种锌离子依赖性金属蛋白酶，在动脉粥样硬化破裂及糜烂的不稳定斑块中含量丰富，且集中于偏心性纤维帽的肩部，而稳定性斑块中含量较少。PaPPA的作用模式为裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)，释放胰岛素样生长因子I(IGF-1)。后者可促进血管平滑肌细胞增殖、炎症因子释放、泡沫细胞增多，加速动脉粥样硬化的形成和发展。PaPPA还可促进纤维帽内胶原纤维和弹力纤维降解，破坏纤维帽结构，导致斑块破裂。在不稳定心绞痛和AMI中，循环PaPPA量明显增高，和CRP成正相关，而与肌钙蛋白(Tropoinin)无关。PaPPA＞2.9mIU/L预示心血管疾病发生死亡、MI或血管再通的几率增加4.6倍[5]。与CRP相似，PaPPA在非常不稳定的粥样硬化斑块中表达，包括颈动脉，并能够预测心血管疾病死亡的风险。与CRP不同的是不能预测心衰，但是能够预测心肌梗死的发生和血管再通[6]。临床上应用该指标较少，需要进一步研究和标准化。

1.3 髓过氧化物酶 白细胞内的髓过氧化物酶(MPO)可以激活金属蛋白酶，使纤溶酶原激活物抑制因子失活。MPO可通过增大氧化应激促进动脉硬化病变的形成，并影响粥样斑块的稳定性，是易损斑块的一个炎症指标。有慢性心绞痛的病人循环中的中性粒细胞产生大量的MPO，在ACS发生以后，MPO显著下降。AMI时，MPO早期即达到峰值，然后随着时间延迟而下降，其量和Tropoinin及中性粒细胞数量不相关。它的含量不受纤溶治疗影响，能够预测MI 1年后的死亡情况，但不能预测心衰[7]。

1.4 Pentraxin3 Pentraxin3(PT3)有两个四聚体，由二硫键相连，分子量45kDa，和CRP同属Pentraxin家族成员。在炎症刺激下，CRP由肝脏产生，这时PT3已在局部由多种细胞更快的诱导产生。吞噬细胞及树突状细胞是PT3的主要来源。内皮细胞、VSMC及成纤维细胞在一定炎症刺激下也可产生PT3[8]。中性粒细胞的颗粒中储存有PT3，在通过受体识别微生物后，PT3被迅速释放，而PT3缺失的中性粒细胞不能识别微生物和吞噬。PT3参与了体液免疫的调理。PT3在动脉粥样硬化斑块处强表达，表明PT3和动脉粥样硬化的进展密切相关。也有研究表明，PT3有减轻动脉粥样硬化的作用，和只敲除ApoE的小鼠相比，敲除PT3和ApoE的小鼠有更多炎症因子的表达和吞噬细胞的集聚[13]。PT3能独立预测ACS或MI后短期不良事件的发生，其预测能力高于CRP。MI时，PT3在7小时左右达到高峰，和CRP无相关性[10、11]。由于PT3比CRP有较高的特异性，PT3有望成为新的预测冠心病风险及疾病分级指标。

2 与压力有关指标

2.1 血清生长分化因子-15 血清生长分化因子-15(GDF-15)作为TGF-β超家族成员之一，在正常的成人体内，GDF-15的表达具有明显的组织特异性，在心脏中的表达量很低，或几乎不表达。缺血或心衰时，心肌的GDF-15基因可被诱导表达，可通过自分泌或旁分泌对心脏起到保护作用。目前，还不能明确GDF15作为诊断ACS的指标。GDF-15能独立预测ACS后的不良事件，为病人早期干预治疗提供信息[12]。GDF-15在恶性肿瘤中也明显增高，缺乏特异性。

2.2 ST2 ST2在结构上具有Toll受体样结构域，被归为IL-1受体家族成员，是IL-33的作用靶点。ST2主要表达于Th2类淋巴细胞表面和肥大细胞表面，参与哮喘和其它自身免疫性疾病。ST2在生物力学作用下可由心肌细胞分泌。IL-33与ST2作用可以拮抗血管紧张素2，对心肌有保护作用，有降低动脉粥样硬化斑块负荷的作用。Aaron等[13]认为，ST2对疑为急性冠脉综合征的急诊患者无评价作用。在AMI后，ST2和NTproBNp能够预测死亡和心衰[4]。把IL-33/ST2作为治疗靶点的研究仍在继续，ST2有可能为参与炎症反应的巨噬细胞分泌，对于其在心肌组织张力改变的特异性需要进一步研究。

2.3 内皮素1 内皮素1(ET1/CTproET1)已被发现能够成为预测AMI后的死亡和心衰指标[15]。ET1主要由内皮细胞分泌，也可由血管平滑肌细胞、心肌细胞、巨噬细胞产生。ET1对于梗死是非常不利的，它可以降低冠状动脉血流，增加心源性休克。ET1不稳定，常和受体和其它蛋白结合。CTproET1是由其前体释放的更稳定产物，ET1/ CTproET1的水平升高和AMI后疾病的危险程度成正比，血浆CTproET1在心肌梗死后第二天达到高峰[15]。

3 其它

3.1 microRNA 目前，已发现一系列miroRNA参与心血管疾病的多个病理过程，如miR-1、miR-133在心肌细胞含量丰富，维持分化和增殖的平衡;miR-145、miR-143在平滑肌细胞丰富表达，参与其表型转化;内皮细胞中一些miroRNA，尤其是miR-126和细胞因子的表达及血管发生密切相关;miR-208a、miR-208b是心肌特异的miroRNA，和压力引起心肌肥大有关;一些miroRNA参与了单核细胞的转化及炎性因子的释放。人们正试图发现各种不同心血管疾病特异性miroRNA谱，使其成为心血管疾病诊断的有力工具。

Fichtlscherer等人[16]对冠心病患者检测，发现内皮细胞及血管平滑肌细胞富有的miR-126、miR-17、miR-92a、miR-145在血浆含量下降，而心肌富有的miR-133a、miR-208a增高。对于心肌梗死，已发现多种miroRNA，如miR-1[17、18]、miR-133[18、19]、miR-328[19]、miR-499[18、20]、miR-208[18]，有可能成为比Tropoinin更早期诊断AMI的指标。Widera等人[21]对444名ACS患者进行检测，发现心肌梗死患者血浆miR-1、miR-133a、miR-208b含量高于不稳定心绞痛患者，但miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-208a、miR-208b、miR-499在两组患者之间有很大程度的重叠，不能作为鉴别心肌梗死与不稳定心绞痛的指标。miR-133a与miR-208b 值和ACS后的死亡相关，但并不能增加hsTnT的预测能力。研究对象及分组的不同，以及miroRNA的多功效，使有关miroRNA与MI有待于进一步研究。最近，Meder等人[22]应用全血发现121种miroRNA表达异常，其中miR-1291、miR-663b有较高的灵敏性和特异性。miR-30c、miR-145与Tropoinin有很好的相关性。进一步应用20种miroRNA联合检测模式，发现能提高心肌梗死的检验效能。

3.2 蛋白质组学 蛋白质组学技术对寻找ACS血浆标志物方面起重要作用。最近，Darde等人[23]对ACS患者不同时间点0d、4d、60d、180d血浆进行分析，发现有33种蛋白异常表达，一些蛋白随着时间推移呈增加趋势，一小部分蛋白在很长时间内保持变化。这些蛋白可能参与了疾病的病理发展，其中血清淀粉样P物质(SAP)、运甲状腺素蛋白、原肌球蛋白4(TM4)、补体因子B和H、Hakata抗原等蛋白是新的和ACS有关蛋白，它们需要进一步印证。Haas等人[24]应用蛋白质组学技术对AMI患者血浆进行分析发现，结合珠蛋白α2基因型及低血浆结合珠蛋白水平与一年后心衰的发生密切相关。一般认为高密度脂蛋白(HDL)对动脉粥样硬化具有保护作用，但在炎症影响下，HDL中的蛋白和磷脂发生改变，可能具有潜在的致炎作用。Alwaili等[25]对ACS患者血HDL中的蛋白进行分析发现，和炎症及补体激活有关蛋白(如SAA、C3)发生改变, 认为对HDL这个常用指标除了量的测定外，其结构构成的检测也是需要的。

尽管有大量新的指标出现，我们对这些指标在疾病中确切作用的了解还是有限的。从现在来看，很难找出某种特定的标志物来预测疾病的发生、发展。多个指标联合检测将提高诊断、疾病分级和病人预后的判断。

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